Estabilidad a largo plazo de LFP registrada desde el STN y los efectos de DBS

Diseño y métodos del estudio

Se reclutarán diez pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) que están programados para STN DBS bilateral. La cirugía DBS se realizará en el Toronto Western Hospital según la atención clínica estándar. Los estudios se realizarán en dos sitios: Toronto Western Hospital y London Mobility Laboratory en Western University. El registro de STN LFP utilizando cables DBS externalizados, los efectos DBS a diferentes frecuencias en los síntomas motores de la EP se estudiarán en el Toronto Western Hospital. Los estudios de marcha con mediciones cinemáticas de cuerpo completo, registro de LFP y efectos de diferentes frecuencias de estimulación se estudiarán en el Laboratorio de Movilidad de Londres (LML) en la Universidad de Western.

En la Tabla (2, 3 y 4) se proporciona un resumen del cronograma del estudio. Las tareas estandarizadas realizadas se proporcionan en la Tabla 5. Se estudiarán diez pacientes con EP con DBS bilateral en STN durante seis visitas a cada sitio (TWH y LML). También habrá una visita de referencia prequirúrgica a LML. Primero se estudiará a los pacientes de 1 a 3 días después de la implantación del electrodo DBS y antes de la implantación del generador de impulsos. El potencial de campo local (LFP) se registrará a partir de electrodos STN DBS bilaterales utilizando cables externalizados. Tras la internalización de los cables DBS y la inserción del generador de impulsos (Activa PC+S, Medtronic), los pacientes serán estudiados en un plazo de 7 días para una segunda visita. La programación de DBS se realizará según la práctica clínica habitual. Luego se estudiarán los pacientes a los 1, 2, 6, 12 y 18 meses después de la operación.

Visitas al Toronto Western Hospital (TWH)

Visita 1 (TWH V1) Esta visita obtendrá un registro de LFP "agudo" para compararlo con registros crónicos. Los pacientes serán estudiados de 1 a 3 días después de la inserción de los electrodos cuando los cables estén externalizados. Esta es una visita de dos días, con un día sin medicación (retirada nocturna) y un día con medicación en orden aleatorio. Para el estado de medicación, se administrará el 125 % del equivalente de levodopa de la dosis preoperatoria de la primera mañana para aumentar la posibilidad de registrar discinesia inducida por levodopa.

Etapa 1: LFP se registrará a partir de electrodos STN DBS bilaterales junto con EEG del cuero cabelludo. La figura 3 muestra una representación esquemática de la configuración de grabación. Se utilizarán EMG de superficie y acelerometría para medir las frecuencias de los temblores y las discinesias inducidas por la levodopa. Se realizarán evaluaciones mUPDRS y la escala de calificación de discinesia de Rush (para registros de medicamentos). Los registros se realizarán en reposo y mientras los pacientes realizan movimientos de extensión de muñeca a su propio ritmo. Se determinarán para cada paciente las frecuencias de LFP más destacadas en las oscilaciones de las bandas θ, β y γ en reposo y durante los movimientos voluntarios en los estados de medicación con y sin medicación (frecuencias individualizadas), así como el contacto del electrodo que muestra las oscilaciones de LFP más destacadas. . Esta grabación tomará alrededor de una hora. El análisis de datos tomará una hora durante la cual el paciente tendrá un descanso.

Etapa 2: Esto implicará estimulación. Los cables DBS se conectarán a un estimulador externo y un dispositivo de "filtro DBS" para registrar LFP durante DBS. Se estudiarán cuatro condiciones de DBS en orden aleatorio:

1) alta frecuencia (185 Hz), 2) la frecuencia γ individualizada que muestra el pico máximo en reposo (reposo γ, determinado a partir de la etapa 1), 3) la frecuencia γ individualizada que muestra el aumento máximo con movimientos voluntarios (movimiento γ, determinado a partir de etapa 1), y 4) sin estimulación. El contacto se seleccionará en función de la ubicación dentro del STN de la RM posoperatoria utilizando métodos publicados por nuestro grupo y cambios máximos en las bandas θ y β con movimientos voluntarios (Etapa 1). El contacto DBS seleccionado será el cátodo (-ve) y el ánodo (+ve) será un electrodo de superficie colocado en la pared torácica (similar al contacto -ve, case +ve comúnmente utilizado en DBS terapéutica). El ancho de pulso se establecerá en 100 μs y la corriente será la más alta (máximo 5 mA) sin inducir efectos adversos. La LFP se registrará desde los contactos de los electrodos adyacentes al que se usa para DBS usando un montaje bipolar para permitir la cancelación máxima de los artefactos de estímulo. Por ejemplo, si el contacto 2 se usa para DBS, LFP se registrará desde los contactos 1 y 3. Para cada condición, 15 minutos de DBS en reposo serán seguidos por una evaluación de mUPDRS mientras se mantiene DBS. Se grabará en video a los pacientes para permitir la posterior puntuación en video de mUPDRS y la escala de calificación de discinesia de Rush por parte de evaluadores cegados. La DBS para el STN derecho e izquierdo se estudiará en orden aleatorio, con un lado por la mañana y otro por la tarde. Los investigadores han realizado protocolos de estimulación más complejos en pacientes con EP con STN DBS.

El segundo día de estudio ocurrirá al día siguiente. El procedimiento será el mismo que el Día 1, excepto que el estado de la medicación (con o sin medicación) se alternará con el Día 1 en orden aleatorio.

Visita 2 (TWH-V2) El propósito de esta visita es obtener una grabación LFP temprana del dispositivo Activa PC+S antes de que comience la programación de DBS. Esta visita se realizará dentro de las 4 semanas posteriores a la internalización de los cables DBS y la inserción del generador de impulsos (Activa PC+S), pero antes de que se encienda el generador de impulsos para la programación. La visita se llevará a cabo durante dos días, un día sin medicación (retirada nocturna) y un día con medicación en orden aleatorio como en la Visita 1. El procedimiento es idéntico para la Visita 1 con el registro de LFP en reposo y durante una tarea de extensión de muñeca a su propio ritmo, seguido de la prueba de 4 condiciones de estimulación diferentes. Sin embargo, LFP se registrará desde el dispositivo Activa PC+S utilizando el modo de enlace ascendente en tiempo real para proporcionar una grabación continua en lugar de derivaciones externas. Dado que el dispositivo solo puede registrar la LFP de un par de contactos de cada electrodo (derecho e izquierdo) a la vez, para las grabaciones en estado de reposo para examinar la diferencia entre medicamentos activados y desactivados, los investigadores utilizarán el modo de "barrido de montaje" que registrará alternativamente de las seis combinaciones posibles de contactos bipolares (0-1, 1-2, 2-3, 0-2, 0-3, 1-3) para cada electrodo. Para los movimientos de extensión de la muñeca, registraremos desde el par de contacto bipolar que produjo el mayor cambio en las oscilaciones γ con medicamentos dopaminérgicos y movimientos voluntarios basados ​​en los resultados de la Visita 1. Además, grabaremos desde el par de contactos adyacentes. Por ejemplo, si se encontró que el contacto 1-2 produce el pico máximo de γ, se estudiarán los contactos 1-2, así como los contactos 0-1 y 2-3. Cada par de contactos de electrodos se estudiará en corridas separadas. Después de la grabación de LFP (etapa 1), se establecerán los picos de frecuencia γ individuales. La Etapa 2 estudiará los efectos de DBS a alta frecuencia, reposo γ, movimiento γ y sin estimulación evaluados en orden aleatorio con registro de STN LFP durante la estimulación como en la Visita 1. El mismo contacto utilizado para DBS en la visita 1 se utilizará con montaje monopolar (contacto -ve, case +ve). LFP se registrará de los contactos adyacentes con montaje bipolar como se describe en la Visita 1, pero el dispositivo Activa PC+S implantado se utilizará para la grabación de LFP

Visitas 3 a 6 (TWH-V3, V4, V5 y V6) Después de la Visita 2, la programación de DBS se realizará como en la práctica clínica habitual y demora entre 2 y 4 semanas en completarse. Luego se estudiará a los pacientes a los 2, 6, 12 y 18 meses después de la cirugía. El procedimiento de evaluación será idéntico al de la visita 2, excepto que el ajuste de estimulación de "alta" frecuencia será el ajuste que normalmente utiliza el paciente para el beneficio clínico (130-185 Hz) en lugar de 185 Hz.

Visitas al Laboratorio de Movilidad de Londres (Western University) La visita 1 se realizará antes de la cirugía para obtener datos de mediciones cinemáticas y de la marcha de referencia en los estados de medicación con y sin medicación. Para las visitas 2, 3 y 7, las visitas de TWH se realizarán de 1 a 5 días antes de las visitas del Laboratorio de Movilidad de Londres. La estimulación de frecuencia γ que se utilizará en las visitas del Laboratorio de Movilidad de Londres será la frecuencia de "movimiento γ" determinada a partir de la visita TWH correspondiente.