Detekce cirkulujících biomarkerů imunogenní buněčné smrti (ICD)

Hlavním cílem protinádorových terapií je uplatňovat cytotoxické účinky na rakovinné buňky. Nedávno se ukázalo, že některé protirakovinné terapeutické modality jsou schopné vyvolat podprogram buněčné smrti nazývaný imunogenní buněčná smrt (ICD), který může zprostředkovat specifickou, trvalou protirakovinnou imunitu. Tato pozorování znamenala začátek intenzivního výzkumu imunoadjuvantní nebo protirakovinné imunity vyvolávající „vedlejší účinky“ spojené s protirakovinnými terapiemi.

V současné době nebyly u lidí identifikovány žádné prediktivní biomarkery spojené s ICD, což brání rozvoji imunologických strategií. Nejsou k dispozici žádné publikované údaje o lidských biomarkerech pro ICD.

In vitro bylo zjištěno, že ICD souvisí s časoprostorově definovanou emisí nebezpečných signálů, jako je povrchově exponovaný kalretikulin (CRT) nebo protein tepelného šoku 90 (HSP90), secernovaný ATP a uvolnění agonisté TLR4 jako HMGB1 nebo HSP70. Kromě toho se nedávno ukázalo, že ICD může být také spojeno s „chemokinovým podpisem podobným virové odpovědi (VCS)“ schopným působit jako signál „najdi mě“ (pro granulocytární myeloidní buňky) a signál „nepřibližovat“ (pro nezralé monocytární myeloidní buňky) - další podrobnosti tohoto paradigmatu jsou předmětem zkoumání.

Přítomnost těchto molekulárních determinant ICD tedy může být použita k monitorování imunitního stavu hostitele a jako prediktivní biomarker. Příklady zahrnují: signály nebezpečí jako náhradní pozitivní biomarkery (HMGB1, HSP70 a autoprotilátky proti CRT/HSP90); podpis chemokinů podobný virové odpovědi jako přímé pozitivní biomarkery (IFN1A, IFN1B a CXCL10>CCL2>CXCL1).

Přítomnost determinantů ICD lze potvrdit pomocí strategie následujících biomarkerů (u nehematologických nádorů):

• Protumorogenní cytokiny/faktory s rakovinnými buňkami IL1A, IL10, IL6, TGF-B, VEGFA, VEFGC, enzym IDO, CXCL12, IL8
• Protumorogenní cytokiny/chemokiny/faktory IL10, IDO, TGF-B, IL4, IL5, IL13, TNF, M-CSF, GM-CSF, IL26, CXCl5, CCL7 související s imunitními buňkami
• nebezpečné signály jako náhradní pozitivní biomarkery HMGB1, HSP70 a autoprotilátky proti CRT/HSP90
• Podpis chemokinů IFN-a, IFN-b, CXCL9, CXCL10, CXCL1 a CCL2 podobný virové odpovědi související s rakovinnými buňkami
• Immune cell-associated anti-tumorigenic cytokines or chemokines as positive biomarkers IL1B, IL12p70, IL15, IFNG, IL22, IL23, IL17A, IL2, CCL4, CCL5, CXCL13, CCL8, CCL19, CXCL11,CCL12, CCL17, CCL23, CCL22, CCL13 , CCL24, CCL1, CCL26, CXCL2, CXCL16 Kromě toho budou výzkumníci také zkoumat exosomy spojené se sérem jako možné biomarkery účinné protinádorové odpovědi. Ve srovnání s určitými rozpustnými biomarkery (které jsou přístupné, a tedy náchylnější k extracelulárním proteázám), mohou exosomální biomarkery vykazovat delší poločas než jejich rozpustné ekvivalenty, a to díky "ochraně" poskytované jejich obklopující lipidovou membránou. Vyšetřovatelé se proto také zajímají o využití exozomů jako zdroje informací o protinádorové odpovědi a jako nových biomarkerů terapeutického úspěchu (výše uvedené a další zkoumané).

Radioterapie byla zavedena prostřednictvím různých robustních linií hodnocení in vitro a in vivo, aby byla schopna indukovat ICD a protirakovinné imunitní reakce. Jako průzkumnou analýzu začleníme lipidomiku do pracovního postupu. To již bylo provedeno u různých onemocnění a NSCLC již prokázalo, že mění obsah lipidů kvantifikovatelným způsobem. Cílem této pilotní studie je prozkoumat hypotézu, že určité biomarkery ICD, které byly identifikovány in vitro nebo ex vivo, jsou detekovatelné v séru pacientů po radioterapii a/nebo chemoterapii. Bude zkoumána radioterapie samotná nebo souběžná cisplatina-dublet a radioterapie. Zkoušející provede tuto pilotní studii, aby shromáždil počáteční údaje, na kterých by bylo možné stavět v budoucích klinických studiích, protože na toto téma nejsou k dispozici žádné údaje in vivo. Výsledky budou zveřejněny a použity pro budoucí žádosti o grant.