Rilevazione di biomarcatori circolanti di morte cellulare immunogenica (ICD)

Lo scopo principale delle terapie antitumorali è quello di esercitare effetti citotossici sulle cellule tumorali. Recentemente è emerso che alcune modalità terapeutiche antitumorali sono in grado di indurre una subroutine di morte cellulare chiamata morte cellulare immunogenica (ICD) che può mediare un'immunità antitumorale specifica e sostenuta. Queste osservazioni hanno segnato l'inizio di un'intensa ricerca sull'immunità immunoadiuvante o antitumorale che induce "effetti collaterali" associati alle terapie antitumorali.

Attualmente, nell'uomo non sono stati identificati biomarcatori predittivi associati all'ICD, il che ostacola lo sviluppo di strategie immunologiche. Non sono disponibili dati pubblicati sui biomarcatori umani per ICD.

In vitro, è stato scoperto che l'ICD è associato all'emissione spaziotemporale definita di segnali di pericolo come calreticulina esposta in superficie (CRT) o proteina da shock termico 90 (HSP90), ATP secreto e agonisti TLR4 rilasciati come HMGB1 o HSP70. Inoltre, recentemente è emerso che l'ICD può anche essere associato a una "firma chemochinica simile alla risposta virale (VCS)" in grado di agire sia come segnale "trovami" (per le cellule mieloidi granulocitiche) sia come segnale "tieni lontano" (per cellule immature cellule mieloidi monocitiche) - ulteriori dettagli di questo paradigma sono allo studio.

Pertanto, la presenza di questi determinanti molecolari dell'ICD può essere utilizzata per monitorare lo stato immunitario dell'ospite e come biomarcatore predittivo. Gli esempi includono: segnali di pericolo come biomarcatori positivi surrogati (HMGB1, HSP70 e autoanticorpi contro CRT/HSP90); risposta virale come la firma delle chemochine come biomarcatori positivi diretti (IFN1A, IFN1B e CXCL10>CCL2>CXCL1).

La presenza di determinanti di ICD può essere confermata attraverso la strategia dei seguenti biomarcatori (nei tumori non ematologici):

• Citochine/fattori protumorigenici associati alle cellule tumorali IL1A, IL10, IL6, TGF-B, VEGFA, VEFGC, enzima IDO, CXCL12, IL8
• Citochine/chemochine/fattori pro-tumorigenici associati alle cellule immunitarie IL10, enzima IDO, TGF-B, IL4, IL5, IL13, TNF, M-CSF, GM-CSF, IL26, CXCl5, CCL7
• segnali di pericolo come biomarcatori positivi surrogati HMGB1, HSP70 e autoanticorpi contro CRT/HSP90
• Firma delle chemochine simile alla risposta virale associata alle cellule tumorali IFN-a, IFN-b, CXCL9, CXCL10, CXCL1 e CCL2
• Citochine o chemochine anti-tumorigeniche associate alle cellule immunitarie come biomarcatori positivi IL1B, IL12p70, IL15, IFNG, IL22, IL23, IL17A, IL2, CCL4, CCL5, CXCL13, CCL8, CCL19, CXCL11, CCL12, CCL17, CCL23, CCL22, CCL13 , CCL24, CCL1, CCL26, CXCL2, CXCL16 Inoltre, i ricercatori studieranno anche gli esosomi associati al siero come possibili biomarcatori di una risposta antitumorale efficiente. Rispetto ad alcuni biomarcatori solubili (che sono accessibili e quindi più suscettibili alle proteasi extracellulari), i biomarcatori esosomiali possono mostrare un'emivita più lunga rispetto ai loro equivalenti solubili, a causa della "protezione" fornita dalla loro membrana lipidica che li circonda. Pertanto, i ricercatori sono anche interessati a sfruttare gli esosomi come fonte di informazioni sulla risposta antitumorale e come nuovi biomarcatori del successo terapeutico (quelli sopra menzionati e altri sotto inchiesta).

La radioterapia è stata stabilita attraverso varie robuste linee di valutazione in vitro e in vivo per essere in grado di indurre ICD e risposte immunitarie antitumorali. Come analisi esplorativa, integreremo la lipidomica nel flusso di lavoro. Questo è già stato fatto in più contesti patologici e il NSCLC ha già dimostrato di modificare il contenuto lipidico in modo quantificabile. Lo scopo di questo studio pilota è indagare l'ipotesi che alcuni biomarcatori di ICD identificati in vitro o ex vivo siano rilevabili nei sieri dei pazienti dopo radioterapia e/o chemioterapia. Verrà studiata la sola radioterapia o la concomitante doppietta di cisplatino e la radioterapia. Il ricercatore condurrà questo studio pilota per raccogliere dati iniziali su cui basarsi in futuri studi clinici, poiché non sono disponibili dati in vivo su questo argomento. I risultati saranno pubblicati e utilizzati per future domande di sovvenzione.