Påvisning af cirkulerende biomarkører for immunogen celledød (ICD)

Hovedformålet med kræftbehandlinger er at udøve cytotoksiske virkninger på kræftceller. Det er for nylig kommet frem, at nogle terapeutiske modaliteter mod cancer er i stand til at inducere en celledødssubrutine kaldet immunogen celledød (ICD), som kan mediere specifik, vedvarende anticancer-immunitet. Disse observationer har markeret begyndelsen på intens forskning i immunadjuvans eller anticancer-immunitet, der inducerer "bivirkninger" forbundet med anticancer-terapier.

På nuværende tidspunkt er der ikke identificeret nogen ICD-associerede prædiktive biomarkører hos mennesker, hvilket hæmmer udviklingen af ​​immunologiske strategier. Ingen offentliggjorte data om humane biomarkører for ICD er tilgængelige.

In vitro har ICD vist sig at være forbundet med den spatiotemporalt definerede emission af faresignaler såsom overfladeeksponeret calreticulin (CRT) eller varmechokprotein 90 (HSP90), udskilt ATP og frigivet TLR4-agonister som HMGB1 eller HSP70. Desuden har det for nylig vist sig, at ICD også kan være forbundet med en "viral respons-lignende kemokinsignatur (VCS)", der er i stand til at fungere som både 'find mig'-signal (for granulocytiske myeloide celler) og 'hold væk'-signal (for umodne) monocytiske myeloidceller) - yderligere detaljer om dette paradigme er under undersøgelse.

Tilstedeværelsen af ​​disse molekylære determinanter af ICD kan således bruges til at overvåge værtens immunstatus og som en forudsigelig biomarkør. Eksempler omfatter: faresignaler som surrogat positive biomarkører (HMGB1, HSP70 og autoantistoffer mod CRT/HSP90); viral-respons-lignende kemokinsignatur som direkte positive biomarkører (IFN1A, IFN1B og CXCL10>CCL2>CXCL1).

Tilstedeværelsen af ​​determinanter for ICD kan bekræftes gennem strategien med følgende biomarkører (i ikke-hæmatologiske kræftformer):

• Kræftcelle-associerede protumorigene cytokiner/faktorer IL1A, IL10, IL6, TGF-B, VEGFA, VEFGC, IDO enzym, CXCL12, IL8
• Immuncelle-associerede protumorigene cytokiner/kemokiner/faktorer IL10, IDO-enzym, TGF-B, IL4, IL5, IL13, TNF, M-CSF, GM-CSF, IL26, CXCl5, CCL7
• faresignaler som surrogat positive biomarkører HMGB1, HSP70 og autoantistoffer mod CRT/HSP90
• Kræftcelle-associeret viral respons-lignende kemokin signatur IFN-a, IFN-b, CXCL9, CXCL10, CXCL1 og CCL2
• Immuncelle-associerede antitumorigeniske cytokiner eller kemokiner som positive biomarkører IL1B, IL12p70, IL15, IFNG, IL22, IL23, IL17A, IL2, CCL4, CCL5, CXCL13, CCL8, CCL19, C21CL, C21CL, C21CL, C31CL, C21CL, C31CL, C31CL, , CCL24, CCL1, CCL26, CXCL2, CXCL16 Desuden vil efterforskerne også undersøge serum-associerede exosomer som mulige biomarkører for et effektivt antitumorrespons. Sammenlignet med visse opløselige biomarkører (som er tilgængelige og dermed mere modtagelige for ekstracellulære proteaser), kan exosomale biomarkører udvise en længere halveringstid end deres opløselige ækvivalenter på grund af den "beskyttelse" som deres omfattende lipidmembran giver. Derfor er efterforskerne også interesserede i at udnytte exosomer som en kilde til antitumorresponsinformation og som nye biomarkører for terapeutisk succes (dem nævnt ovenfor og andre under undersøgelse).

Stråleterapi er blevet etableret gennem forskellige robuste linjer af in vitro og in vivo evaluering for at være i stand til at inducere ICD og anticancer immunresponser. Som en eksplorativ analyse vil vi integrere lipidomics i arbejdsgangen. Dette er allerede blevet gjort i flere sygdomsindstillinger, og NSCLC har allerede vist sig at ændre lipidindholdet på en kvantificerbar måde. Formålet med denne pilotundersøgelse er at undersøge hypotesen om, at visse biomarkører for ICD, der blev identificeret in vitro eller ex vivo, kan påvises i patientsera efter strålebehandling og/eller kemoterapi. Strålebehandling alene eller samtidig cisplatin-doublet og strålebehandling vil blive undersøgt. Investigatoren vil udføre denne pilotundersøgelse for at indsamle indledende data til at bygge videre på i fremtidige kliniske forsøg, da der ikke er nogen in vivo-data tilgængelige om dette emne. Resultaterne vil blive offentliggjort og brugt til fremtidige tilskudsansøgninger.