Wykrywanie krążących biomarkerów immunogennej śmierci komórek (ICD)

Głównym celem terapii przeciwnowotworowych jest działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe. Niedawno okazało się, że niektóre przeciwnowotworowe metody terapeutyczne są w stanie wywołać podprogram śmierci komórkowej zwany immunogenną śmiercią komórkową (ICD), który może pośredniczyć w swoistej, trwałej odporności przeciwnowotworowej. Obserwacje te zapoczątkowały intensywne badania nad odpornością immunoadiuwantową lub przeciwnowotworową wywołującą „skutki uboczne” związane z terapiami przeciwnowotworowymi.

Obecnie u ludzi nie zidentyfikowano żadnych predykcyjnych biomarkerów związanych z ICD, co utrudnia rozwój strategii immunologicznych. Nie są dostępne żadne opublikowane dane dotyczące ludzkich biomarkerów dla ICD.

Stwierdzono, że in vitro ICD jest związane z czasowo określoną emisją sygnałów ostrzegawczych, takich jak kalretikulina eksponowana na powierzchni (CRT) lub białko szoku cieplnego 90 (HSP90), wydzielany ATP i uwalniani agoniści TLR4, tacy jak HMGB1 lub HSP70. Co więcej, ostatnio okazało się, że ICD może być również powiązany z „sygnaturą chemokin podobną do odpowiedzi wirusowej (VCS)” zdolną do działania zarówno jako sygnał „znajdź mnie” (dla granulocytarnych komórek szpiku), jak i sygnał „trzymaj się z dala” (dla niedojrzałych monocytarne komórki szpiku) - dalsze szczegóły tego paradygmatu są w trakcie badań.

Tak więc obecność tych molekularnych determinantów ICD może być wykorzystana do monitorowania statusu immunologicznego gospodarza i jako biomarker prognostyczny. Przykłady obejmują: sygnały o niebezpieczeństwie jako zastępcze pozytywne biomarkery (HMGB1, HSP70 i autoprzeciwciała przeciwko CRT/HSP90); odpowiedź wirusowa, taka jak sygnatura chemokin, jako bezpośrednie pozytywne biomarkery (IFN1A, IFN1B i CXCL10>CCL2>CXCL1).

Obecność determinantów ICD można potwierdzić strategią następujących biomarkerów (w nowotworach niehematologicznych):

• Cytokiny/czynniki pronowotworowe związane z komórkami nowotworowymi IL1A, IL10, IL6, TGF-B, VEGFA, VEFGC, enzym IDO, CXCL12, IL8
• Cytokiny/chemokiny/czynniki pronowotworowe związane z komórkami odpornościowymi IL10, enzym IDO, TGF-B, IL4, IL5, IL13, TNF, M-CSF, GM-CSF, IL26, CXCl5, CCL7
• sygnały zagrożenia jako zastępcze pozytywne biomarkery HMGB1, HSP70 i autoprzeciwciała przeciwko CRT/HSP90
• Wirusowa odpowiedź podobna do odpowiedzi chemokiny związanej z komórkami nowotworowymi IFN-a, IFN-b, CXCL9, CXCL10, CXCL1 i CCL2
• Cytokiny przeciwnowotworowe lub chemokiny związane z komórkami odpornościowymi jako pozytywne biomarkery IL1B, IL12p70, IL15, IFNG, IL22, IL23, IL17A, IL2, CCL4, CCL5, CXCL13, CCL8, CCL19, CXCL11,CCL12, CCL17, CCL23, CCL22, CCL13 , CCL24, CCL1, CCL26, CXCL2, CXCL16 Ponadto badacze będą również badać egzosomy związane z surowicą jako możliwe biomarkery skutecznej odpowiedzi przeciwnowotworowej. W porównaniu z niektórymi rozpuszczalnymi biomarkerami (które są dostępne, a zatem bardziej podatne na zewnątrzkomórkowe proteazy), biomarkery egzosomalne mogą wykazywać dłuższy okres półtrwania niż ich rozpuszczalne odpowiedniki, ze względu na „ochronę” zapewnianą przez otaczającą je błonę lipidową. Dlatego badacze są również zainteresowani wykorzystaniem egzosomów jako źródła informacji o odpowiedzi przeciwnowotworowej oraz jako nowych biomarkerów sukcesu terapeutycznego (wspomnianych powyżej i innych będących w trakcie badań).

Radioterapia została ustalona poprzez różne solidne linie oceny in vitro i in vivo, aby była zdolna do indukowania ICD i przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych. W ramach analizy eksploracyjnej włączymy lipidomikę do przepływu pracy. Zostało to już zrobione w wielu stanach chorobowych, a NSCLC już udowodnił, że zmienia zawartość lipidów w wymierny sposób. Celem tego badania pilotażowego jest zbadanie hipotezy, że niektóre biomarkery ICD, które zostały zidentyfikowane in vitro lub ex vivo, są wykrywalne w surowicach pacjentów po radioterapii i/lub chemioterapii. Zbadana zostanie sama radioterapia lub jednoczesna terapia dubletem cisplatyny i radioterapia. Badacz przeprowadzi to badanie pilotażowe w celu zebrania wstępnych danych do wykorzystania w przyszłych badaniach klinicznych, ponieważ nie ma dostępnych danych in vivo na ten temat. Wyniki zostaną opublikowane i wykorzystane w przyszłych wnioskach o granty.