Nachweis zirkulierender Biomarker für den immunogenen Zelltod (ICD)

Das Hauptziel von Krebstherapien besteht darin, zytotoxische Wirkungen auf Krebszellen auszuüben. Kürzlich stellte sich heraus, dass einige Therapiemodalitäten gegen Krebs in der Lage sind, eine Zelltod-Subroutine namens immunogenen Zelltod (ICD) auszulösen, die eine spezifische, anhaltende Immunität gegen Krebs vermitteln kann. Diese Beobachtungen markierten den Beginn einer intensiven Forschung zu immunadjuvanter oder krebsbekämpfender Immunität, die „Nebenwirkungen“ im Zusammenhang mit Krebstherapien hervorruft.

Derzeit wurden beim Menschen keine ICD-assoziierten prädiktiven Biomarker identifiziert, was die Entwicklung immunologischer Strategien behindert. Es liegen keine veröffentlichten Daten zu menschlichen Biomarkern für ICD vor.

In vitro wurde festgestellt, dass ICD mit der räumlich-zeitlich definierten Emission von Gefahrensignalen wie oberflächenexponiertem Calreticulin (CRT) oder Hitzeschockprotein 90 (HSP90), sezerniertem ATP und freigesetzten TLR4-Agonisten wie HMGB1 oder HSP70 verbunden ist. Darüber hinaus hat sich kürzlich herausgestellt, dass ICD möglicherweise auch mit einer „viralen reaktionsähnlichen Chemokinsignatur (VCS)“ verbunden ist, die sowohl als „Finde mich“-Signal (für granulozytäre myeloische Zellen) als auch als „Fernhalte“-Signal (für unreife Zellen) fungieren kann monozytische myeloische Zellen) – weitere Details dieses Paradigmas werden derzeit untersucht.

Somit kann das Vorhandensein dieser molekularen Determinanten von ICD zur Überwachung des Immunstatus des Wirts und als prädiktiver Biomarker genutzt werden. Beispiele hierfür sind: Gefahrensignale als Ersatz für positive Biomarker (HMGB1, HSP70 und Autoantikörper gegen CRT/HSP90); virale Reaktion wie Chemokinsignatur als direkt positive Biomarker (IFN1A, IFN1B und CXCL10>CCL2>CXCL1).

Das Vorhandensein von ICD-Determinanten kann durch die Strategie der folgenden Biomarker (bei nicht hämatologischen Krebsarten) bestätigt werden:

• Krebszell-assoziierte protumorigene Zytokine/Faktoren IL1A, IL10, IL6, TGF-B, VEGFA, VEFGC, IDO-Enzym, CXCL12, IL8
• Immunzell-assoziierte protumorigene Zytokine/Chemokine/Faktoren IL10, IDO-Enzym, TGF-B, IL4, IL5, IL13, TNF, M-CSF, GM-CSF, IL26, CXCl5, CCL7
• Gefahrensignale als Ersatz für positive Biomarker HMGB1, HSP70 und Autoantikörper gegen CRT/HSP90
• Krebszell-assoziierte virale Antwort-ähnliche Chemokinsignatur IFN-a, IFN-b, CXCL9, CXCL10, CXCL1 und CCL2
• Immunzell-assoziierte antitumorigene Zytokine oder Chemokine als positive Biomarker IL1B, IL12p70, IL15, IFNG, IL22, IL23, IL17A, IL2, CCL4, CCL5, CXCL13, CCL8, CCL19, CXCL11, CCL12, CCL17, CCL23, CCL22, CCL13 , CCL24, CCL1, CCL26, CXCL2, CXCL16 Darüber hinaus werden die Forscher auch serumassoziierte Exosomen als mögliche Biomarker einer effizienten Antitumorreaktion untersuchen. Im Vergleich zu bestimmten löslichen Biomarkern (die zugänglich und daher anfälliger für extrazelluläre Proteasen sind) können exosomale Biomarker aufgrund des „Schutzes“, den ihre umgebende Lipidmembran bietet, eine längere Halbwertszeit aufweisen als ihre löslichen Äquivalente. Daher sind die Forscher auch daran interessiert, Exosomen als Quelle für Antitumor-Reaktionsinformationen und als neue Biomarker für den therapeutischen Erfolg zu nutzen (die oben genannten und andere, die untersucht werden).

Durch verschiedene robuste In-vitro- und In-vivo-Bewertungen wurde nachgewiesen, dass die Strahlentherapie in der Lage ist, ICD- und Antikrebs-Immunreaktionen auszulösen. Als explorative Analyse werden wir Lipidomics in den Workflow integrieren. Dies wurde bereits bei mehreren Krankheitsbildern durchgeführt und es konnte bereits nachgewiesen werden, dass NSCLC den Lipidgehalt quantifizierbar verändert. Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Hypothese zu untersuchen, dass bestimmte in vitro oder ex vivo identifizierte ICD-Biomarker in Patientenseren nach Strahlentherapie und/oder Chemotherapie nachweisbar sind. Es wird eine alleinige Strahlentherapie oder eine gleichzeitige Cisplatin-Dublett- und Strahlentherapie untersucht. Der Prüfer wird diese Pilotstudie durchführen, um erste Daten zu sammeln, auf denen in zukünftigen klinischen Studien aufbauen kann, da zu diesem Thema keine In-vivo-Daten verfügbar sind. Die Ergebnisse werden veröffentlicht und für zukünftige Förderanträge verwendet.