Identifikace prediktivních epigenetických biomarkerů závažnosti plicního onemocnění u cystické fibrózy (MethylBiomark)
Přehled studie
Detailní popis
Cystická fibróza (CF) je autozomálně recesivní onemocnění vyplývající z mutací v genu CFTR. CFTR kóduje chloridový kanál, exprimovaný hlavně na apikální membráně epiteliálních buněk. Dysfunkce CFTR vyvolává zahušťování hlenu, což způsobuje četné poruchy v dýchacím, trávicím a reprodukčním traktu. U pacientů s CF je plicní onemocnění hlavní příčinou morbidity a mortality a jeho závažnost je u pacientů s CF variabilní, dokonce i u pacientů se stejným genotypem. Tato klinická variabilita závisí na dvou faktorech: genetických (komplexní alely genu CFTR a modifikátorové geny) a faktorech prostředí. Genetické faktory byly z velké části prozkoumány a bylo identifikováno několik modifikačních genů. Naproti tomu environmentální faktory jsou stále málo známé. Je dobře známo, že faktory prostředí modifikují fenotyp působením na epigenetické značky (tj. methylace DNA, modifikace histonů) přítomné v genomu. Epigenetické modifikace regulují a modulují genovou expresi.
V předchozím článku jsme profilovali celý genom metylace DNA ve vzorcích nazálních epiteliálních buněk od 32 pacientů s CF a 24 zdravých kontrol. Pacienti s CF homozygotní pro mutaci p.Phe508del a starší 18 let byli stratifikováni podle závažnosti plicního onemocnění. Prostřednictvím této studie jsme identifikovali 187 genomových oblastí (CpG dinukleotidů) odlišně metylovaných mezi pacienty s CF s mírným plicním onemocněním a pacienty s CF s těžkým plicním onemocněním. Tento projekt se zaměřuje na identifikaci prediktivních epigenetických biomarkerů závažnosti plicního onemocnění mezi těmito 187 oblastmi. Zatímco předchozí studie byla provedena na genomové DNA extrahované z nazálních epiteliálních buněk, v tomto projektu použijeme neinvazivní model: spontánní sputum.
Hypotéza: některé odlišně metylované genomové oblasti mezi pacienty s mírnou a těžkou CF lze použít jako prediktivní epigenetické biomarkery závažnosti plicního onemocnění u cystické fibrózy.
Cíle: (i) identifikovat prediktivní epigenetické biomarkery závažnosti plicního onemocnění mezi různě metylovanými genomickými oblastmi mezi pacienty s mírnou a těžkou CF, (ii) charakterizovat neinvazivní buněčný model, spontánní sputum, pro analýzu epigenetických biomarkerů plic závažnost onemocnění u CF, (iii) analyzovat variace v metylaci DNA u stejného pacienta v průběhu času (v době zařazení, 6 měsíců, 12 měsíců a 18 měsíců)
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Montpellier, Francie, 34295
- Uhmontpellier
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- získán svobodný a informovaný souhlas a souhlas podepsaný
- subjekt, na který se vztahuje systém státního pojištění
- ženy a muži ve věku 12 až 30 let
- subjekt postižený cystickou fibrózou, nositel dvou závažných mutací in trans (ve stejné alele) v genu CFTR
- subjekt schopen realizovat spirometrii před studiem i během něj
Kritéria vyloučení:
- předmět ve vylučovacím období předchozího studia
- subjekt umístěný pod soudní ochranu, opatrovnictví nebo dohled
- nemožnost poskytnout subjektu informované informace
- subjekt, který nečte plynně francouzsky
- těhotenství
- kojení
- transplantovaný subjekt
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: CF pacientů
Pacienti s CF nesou spontánní sputum, které se provádí v rámci sezení bronchiální drenáže prováděné jako součást běžné péče.
|
Pacienti s CF mají spontánní sputum, které se provádí v rámci sezení bronchiální drenáže prováděné v rámci běžné péče (zařazení, 6 měsíců, 12 měsíců, 18 měsíců). Sběr spontánního sputa se provádí v rámci sezení bronchiální drenáže, která se běžně provádějí při každé návštěvě. Spontánní sputum se shromažďuje ve sterilní nádobě. Aby nedošlo ke kontaminaci sputa buňkami bukálního epitelu, budou pacienti požádáni, aby si před vykašláváním vypláchli ústa. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Methylace DNA
Časové okno: v době zařazení
|
Spontánní expektorace na začátku
|
v době zařazení
|
|
Methylace DNA
Časové okno: 6 měsíců
|
Spontánní expektorace v 6 měsících
|
6 měsíců
|
|
Methylace DNA
Časové okno: 12 měsíců
|
Spontánní expektorace ve 12 měsících
|
12 měsíců
|
|
Methylace DNA
Časové okno: 18 měsíců
|
Spontánní expektorace v 18 měsících
|
18 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Davide CAIMMI, University Hospital, Montpellier
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Efthimiadis A, Spanevello A, Hamid Q, Kelly MM, Linden M, Louis R, Pizzichini MM, Pizzichini E, Ronchi C, Van Overvel F, Djukanovic R. Methods of sputum processing for cell counts, immunocytochemistry and in situ hybridisation. Eur Respir J Suppl. 2002 Sep;37:19s-23s. doi: 10.1183/09031936.02.00001902. No abstract available.
- Audrezet MP, Munck A, Scotet V, Claustres M, Roussey M, Delmas D, Ferec C, Desgeorges M. Comprehensive CFTR gene analysis of the French cystic fibrosis screened newborn cohort: implications for diagnosis, genetic counseling, and mutation-specific therapy. Genet Med. 2015 Feb;17(2):108-16. doi: 10.1038/gim.2014.113. Epub 2014 Aug 14.
- Bergougnoux A, Rivals I, Liquori A, Raynal C, Varilh J, Magalhaes M, Perez MJ, Bigi N, Des Georges M, Chiron R, Squalli-Houssaini AS, Claustres M, De Sario A. A balance between activating and repressive histone modifications regulates cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) expression in vivo. Epigenetics. 2014 Jul;9(7):1007-17. doi: 10.4161/epi.28967. Epub 2014 Apr 29.
- Bergougnoux A, Claustres M, De Sario A. Nasal epithelial cells: a tool to study DNA methylation in airway diseases. Epigenomics. 2015;7(1):119-26. doi: 10.2217/epi.14.65.
- Besaratinia A, Maas LM, Brouwer EM, Kleinjans JC, Van Schooten FJ. Comparison between smoking-related DNA adduct analysis in induced sputum and peripheral blood lymphocytes. Carcinogenesis. 2000 Jul;21(7):1335-40. doi: 10.1093/carcin/21.7.1335.
- Brennan ML, Schrijver I. Cystic Fibrosis: A Review of Associated Phenotypes, Use of Molecular Diagnostic Approaches, Genetic Characteristics, Progress, and Dilemmas. J Mol Diagn. 2016 Jan;18(1):3-14. doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.06.010. Epub 2015 Nov 26.
- Clarke LA, Sousa L, Barreto C, Amaral MD. Changes in transcriptome of native nasal epithelium expressing F508del-CFTR and intersecting data from comparable studies. Respir Res. 2013 Mar 28;14(1):38. doi: 10.1186/1465-9921-14-38.
- Collaco JM, Blackman SM, McGready J, Naughton KM, Cutting GR. Quantification of the relative contribution of environmental and genetic factors to variation in cystic fibrosis lung function. J Pediatr. 2010 Nov;157(5):802-7.e1-3. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.05.018. Epub 2010 Jun 30.
- Corvol H, Thompson KE, Tabary O, le Rouzic P, Guillot L. Translating the genetics of cystic fibrosis to personalized medicine. Transl Res. 2016 Feb;168:40-49. doi: 10.1016/j.trsl.2015.04.008. Epub 2015 Apr 15.
- Cutting GR. Modifier genes in Mendelian disorders: the example of cystic fibrosis. Ann N Y Acad Sci. 2010 Dec;1214:57-69. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05879.x.
- Eckrich J, Zissler UM, Serve F, Leutz P, Smaczny C, Schmitt-Grohe S, Fussbroich D, Schubert R, Zielen S, Eickmeier O. Airway inflammation in mild cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2017 Jan;16(1):107-115. doi: 10.1016/j.jcf.2016.05.016. Epub 2016 Jun 11.
- Gu Y, Harley IT, Henderson LB, Aronow BJ, Vietor I, Huber LA, Harley JB, Kilpatrick JR, Langefeld CD, Williams AH, Jegga AG, Chen J, Wills-Karp M, Arshad SH, Ewart SL, Thio CL, Flick LM, Filippi MD, Grimes HL, Drumm ML, Cutting GR, Knowles MR, Karp CL. Identification of IFRD1 as a modifier gene for cystic fibrosis lung disease. Nature. 2009 Apr 23;458(7241):1039-42. doi: 10.1038/nature07811. Epub 2009 Feb 25.
- Guzman L, Depix MS, Salinas AM, Roldan R, Aguayo F, Silva A, Vinet R. Analysis of aberrant methylation on promoter sequences of tumor suppressor genes and total DNA in sputum samples: a promising tool for early detection of COPD and lung cancer in smokers. Diagn Pathol. 2012 Jul 20;7:87. doi: 10.1186/1746-1596-7-87.
- Hanrahan JW, Sampson HM, Thomas DY. Novel pharmacological strategies to treat cystic fibrosis. Trends Pharmacol Sci. 2013 Feb;34(2):119-25. doi: 10.1016/j.tips.2012.11.006.
- Magalhaes M, Rivals I, Claustres M, Varilh J, Thomasset M, Bergougnoux A, Mely L, Leroy S, Corvol H, Guillot L, Murris M, Beyne E, Caimmi D, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation at modifier genes of lung disease severity is altered in cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2017 Feb 14;9:19. doi: 10.1186/s13148-016-0300-8. eCollection 2017.
- Magalhaes M, Tost J, Pineau F, Rivals I, Busato F, Alary N, Mely L, Leroy S, Murris M, Caimmi D, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Dynamic changes of DNA methylation and lung disease in cystic fibrosis: lessons from a monogenic disease. Epigenomics. 2018 Aug;10(8):1131-1145. doi: 10.2217/epi-2018-0005. Epub 2018 Jul 27.
- McCarthy C, Dimitrov BD, Meurling IJ, Gunaratnam C, McElvaney NG. The CF-ABLE score: a novel clinical prediction rule for prognosis in patients with cystic fibrosis. Chest. 2013 May;143(5):1358-1364. doi: 10.1378/chest.12-2022.
- Ogilvie V, Passmore M, Hyndman L, Jones L, Stevenson B, Wilson A, Davidson H, Kitchen RR, Gray RD, Shah P, Alton EW, Davies JC, Porteous DJ, Boyd AC. Differential global gene expression in cystic fibrosis nasal and bronchial epithelium. Genomics. 2011 Nov;98(5):327-36. doi: 10.1016/j.ygeno.2011.06.008. Epub 2011 Jul 2.
- Oreo KM, Gibson PG, Simpson JL, Wood LG, McDonald VM, Baines KJ. Sputum ADAM8 expression is increased in severe asthma and COPD. Clin Exp Allergy. 2014 Mar;44(3):342-52. doi: 10.1111/cea.12223.
- Pineau F, Caimmi D, Magalhaes M, Fremy E, Mohamed A, Mely L, Leroy S, Murris M, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Blood co-expression modules identify potential modifier genes of diabetes and lung function in cystic fibrosis. PLoS One. 2020 Apr 17;15(4):e0231285. doi: 10.1371/journal.pone.0231285. eCollection 2020.
- Schluchter MD, Konstan MW, Drumm ML, Yankaskas JR, Knowles MR. Classifying severity of cystic fibrosis lung disease using longitudinal pulmonary function data. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174(7):780-6. doi: 10.1164/rccm.200512-1919OC. Epub 2006 Jul 20.
- Sood A, Petersen H, Blanchette CM, Meek P, Picchi MA, Belinsky SA, Tesfaigzi Y. Methylated Genes in Sputum Among Older Smokers With Asthma. Chest. 2012 Aug;142(2):425-431. doi: 10.1378/chest.11-2519.
- van Eijk KR, de Jong S, Boks MP, Langeveld T, Colas F, Veldink JH, de Kovel CG, Janson E, Strengman E, Langfelder P, Kahn RS, van den Berg LH, Horvath S, Ophoff RA. Genetic analysis of DNA methylation and gene expression levels in whole blood of healthy human subjects. BMC Genomics. 2012 Nov 17;13:636. doi: 10.1186/1471-2164-13-636.
- Wright JM, Merlo CA, Reynolds JB, Zeitlin PL, Garcia JG, Guggino WB, Boyle MP. Respiratory epithelial gene expression in patients with mild and severe cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Sep;35(3):327-36. doi: 10.1165/rcmb.2005-0359OC. Epub 2006 Apr 13.
- Pineau F, Caimmi D, Taviaux S, Reveil M, Brosseau L, Rivals I, Drevait M, Vachier I, Claustres M, Chiron R, De Sario A. DNA Methylation at ATP11A cg11702988 Is a Biomarker of Lung Disease Severity in Cystic Fibrosis: A Longitudinal Study. Genes (Basel). 2021 Mar 19;12(3):441. doi: 10.3390/genes12030441.
- Tost J, Caimmi D, Pastore M, Reynes C, Busato F, Pineau F, Claustres M, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation predicts lung function and pulmonary exacerbation in sputum samples from patients with cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2025 Dec 5;18(1):10. doi: 10.1186/s13148-025-02032-6.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- RECHMPL16_0256
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .