Identyfikacja predykcyjnych biomarkerów epigenetycznych ciężkości choroby płuc w mukowiscydozie (MethylBiomark)
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Mukowiscydoza (CF) jest chorobą autosomalną recesywną wynikającą z mutacji w genie CFTR. CFTR koduje kanał chlorkowy, wyrażany głównie w błonie wierzchołkowej komórek nabłonka. Dysfunkcja CFTR powoduje zagęszczanie śluzu, powodując wiele zaburzeń w drogach oddechowych, pokarmowych i rozrodczych. U pacjentów z mukowiscydozą choroba płuc jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności, a jej nasilenie jest zmienne wśród pacjentów z mukowiscydozą, nawet wśród osób z tym samym genotypem. Ta zmienność kliniczna zależy od dwóch czynników: genetycznych (złożone allele genu CFTR i genów modyfikujących) oraz środowiskowych. Czynniki genetyczne zostały w dużej mierze zbadane i zidentyfikowano kilka genów modyfikujących. Natomiast czynniki środowiskowe są nadal słabo poznane. Powszechnie wiadomo, że czynniki środowiskowe modyfikują fenotyp, działając na znaki epigenetyczne (tj. metylacja DNA, modyfikacja histonów) obecne w genomie. Modyfikacje epigenetyczne regulują i modulują ekspresję genów.
W poprzednim profilowaliśmy metylację DNA w całym genomie w próbkach komórek nabłonka nosa od 32 pacjentów z mukowiscydozą i 24 zdrowych kontroli. Pacjenci z mukowiscydozą homozygotyczni pod względem mutacji p.Phe508del iw wieku >18 lat zostali podzieleni na straty zgodnie z ciężkością choroby płuc. W tym badaniu zidentyfikowaliśmy 187 regionów genomowych (dinukleotydy CpG) różnie metylowanych między pacjentami z mukowiscydozą z łagodną chorobą płuc i pacjentami z mukowiscydozą z ciężką chorobą płuc. Obecny projekt ma na celu identyfikację predykcyjnych epigenetycznych biomarkerów ciężkości choroby płuc wśród tych 187 regionów. Podczas gdy poprzednie badanie przeprowadzono na genomowym DNA wyekstrahowanym z komórek nabłonka nosa, w niniejszym projekcie wykorzystamy model nieinwazyjny: samoistną plwocinę.
Hipoteza: niektóre regiony genomu o zróżnicowanej metylacji u pacjentów z łagodną i ciężką mukowiscydozą mogą być stosowane jako predykcyjne epigenetyczne biomarkery ciężkości choroby płuc w mukowiscydozie.
Cele: (i) identyfikacja predykcyjnych biomarkerów epigenetycznych nasilenia choroby płuc wśród różnie metylowanych regionów genomu u pacjentów z łagodną i ciężką mukowiscydozą, (ii) scharakteryzowanie nieinwazyjnego modelu komórkowego, spontanicznej plwociny, do analizy biomarkerów epigenetycznych płuc nasilenie choroby w mukowiscydozie, (iii) analiza zmian metylacji DNA u tego samego pacjenta w czasie (w momencie włączenia, 6 miesięcy, 12 miesięcy i 18 miesięcy)
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Montpellier, Francja, 34295
- Uhmontpellier
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- uzyskano dobrowolną i świadomą zgodę oraz podpisano zgodę
- podmiot objęty państwowym systemem ubezpieczeń
- kobiety i mężczyźni w wieku od 12 do 30 lat
- osoba chora na mukowiscydozę, nosicielka dwóch ciężkich mutacji trans (w tym samym allelu) w genie CFTR
- pacjent jest w stanie wykonać spirometrię przed badaniem iw jego trakcie
Kryteria wyłączenia:
- podmiot w okresie wykluczenia z poprzedniego badania
- podmiot objęty ochroną sądową, kuratelą lub nadzorem
- niemożność udzielenia podmiotowi świadomej informacji
- podmiot, który nie czyta płynnie po francusku
- ciąża
- karmienie piersią
- przeszczepiony podmiot
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Zapobieganie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Pacjenci z mukowiscydozą
Pacjenci z mukowiscydozą są nosicielami spontanicznej plwociny, która jest wytwarzana w ramach sesji drenażu oskrzeli przeprowadzanych w ramach zwykłej opieki.
|
Pacjenci z mukowiscydozą są nosicielami samoistnej plwociny, która jest wykonywana w ramach sesji drenażu oskrzeli przeprowadzanych w ramach zwykłej opieki (włączenie, 6 miesięcy, 12 miesięcy, 18 miesięcy). Pobranie samoistnej plwociny odbywa się w ramach drenażu oskrzeli, które są wykonywane rutynowo podczas każdej wizyty. Samoistną plwocinę zbiera się do sterylnego pojemnika. Aby nie zanieczyścić plwociny komórkami nabłonka policzka, pacjenci zostaną poproszeni o przepłukanie jamy ustnej przed odkrztuszaniem. |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Metylacja DNA
Ramy czasowe: w momencie włączenia
|
Spontaniczne odkrztuszanie na linii podstawowej
|
w momencie włączenia
|
|
Metylacja DNA
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Spontaniczne odkrztuszanie w 6 miesiącu
|
6 miesięcy
|
|
Metylacja DNA
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Spontaniczne odkrztuszanie w 12 miesiącu
|
12 miesięcy
|
|
Metylacja DNA
Ramy czasowe: 18 miesięcy
|
Spontaniczne odkrztuszanie w wieku 18 miesięcy
|
18 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Davide CAIMMI, University Hospital, Montpellier
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Efthimiadis A, Spanevello A, Hamid Q, Kelly MM, Linden M, Louis R, Pizzichini MM, Pizzichini E, Ronchi C, Van Overvel F, Djukanovic R. Methods of sputum processing for cell counts, immunocytochemistry and in situ hybridisation. Eur Respir J Suppl. 2002 Sep;37:19s-23s. doi: 10.1183/09031936.02.00001902. No abstract available.
- Audrezet MP, Munck A, Scotet V, Claustres M, Roussey M, Delmas D, Ferec C, Desgeorges M. Comprehensive CFTR gene analysis of the French cystic fibrosis screened newborn cohort: implications for diagnosis, genetic counseling, and mutation-specific therapy. Genet Med. 2015 Feb;17(2):108-16. doi: 10.1038/gim.2014.113. Epub 2014 Aug 14.
- Bergougnoux A, Rivals I, Liquori A, Raynal C, Varilh J, Magalhaes M, Perez MJ, Bigi N, Des Georges M, Chiron R, Squalli-Houssaini AS, Claustres M, De Sario A. A balance between activating and repressive histone modifications regulates cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) expression in vivo. Epigenetics. 2014 Jul;9(7):1007-17. doi: 10.4161/epi.28967. Epub 2014 Apr 29.
- Bergougnoux A, Claustres M, De Sario A. Nasal epithelial cells: a tool to study DNA methylation in airway diseases. Epigenomics. 2015;7(1):119-26. doi: 10.2217/epi.14.65.
- Besaratinia A, Maas LM, Brouwer EM, Kleinjans JC, Van Schooten FJ. Comparison between smoking-related DNA adduct analysis in induced sputum and peripheral blood lymphocytes. Carcinogenesis. 2000 Jul;21(7):1335-40. doi: 10.1093/carcin/21.7.1335.
- Brennan ML, Schrijver I. Cystic Fibrosis: A Review of Associated Phenotypes, Use of Molecular Diagnostic Approaches, Genetic Characteristics, Progress, and Dilemmas. J Mol Diagn. 2016 Jan;18(1):3-14. doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.06.010. Epub 2015 Nov 26.
- Clarke LA, Sousa L, Barreto C, Amaral MD. Changes in transcriptome of native nasal epithelium expressing F508del-CFTR and intersecting data from comparable studies. Respir Res. 2013 Mar 28;14(1):38. doi: 10.1186/1465-9921-14-38.
- Collaco JM, Blackman SM, McGready J, Naughton KM, Cutting GR. Quantification of the relative contribution of environmental and genetic factors to variation in cystic fibrosis lung function. J Pediatr. 2010 Nov;157(5):802-7.e1-3. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.05.018. Epub 2010 Jun 30.
- Corvol H, Thompson KE, Tabary O, le Rouzic P, Guillot L. Translating the genetics of cystic fibrosis to personalized medicine. Transl Res. 2016 Feb;168:40-49. doi: 10.1016/j.trsl.2015.04.008. Epub 2015 Apr 15.
- Cutting GR. Modifier genes in Mendelian disorders: the example of cystic fibrosis. Ann N Y Acad Sci. 2010 Dec;1214:57-69. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05879.x.
- Eckrich J, Zissler UM, Serve F, Leutz P, Smaczny C, Schmitt-Grohe S, Fussbroich D, Schubert R, Zielen S, Eickmeier O. Airway inflammation in mild cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2017 Jan;16(1):107-115. doi: 10.1016/j.jcf.2016.05.016. Epub 2016 Jun 11.
- Gu Y, Harley IT, Henderson LB, Aronow BJ, Vietor I, Huber LA, Harley JB, Kilpatrick JR, Langefeld CD, Williams AH, Jegga AG, Chen J, Wills-Karp M, Arshad SH, Ewart SL, Thio CL, Flick LM, Filippi MD, Grimes HL, Drumm ML, Cutting GR, Knowles MR, Karp CL. Identification of IFRD1 as a modifier gene for cystic fibrosis lung disease. Nature. 2009 Apr 23;458(7241):1039-42. doi: 10.1038/nature07811. Epub 2009 Feb 25.
- Guzman L, Depix MS, Salinas AM, Roldan R, Aguayo F, Silva A, Vinet R. Analysis of aberrant methylation on promoter sequences of tumor suppressor genes and total DNA in sputum samples: a promising tool for early detection of COPD and lung cancer in smokers. Diagn Pathol. 2012 Jul 20;7:87. doi: 10.1186/1746-1596-7-87.
- Hanrahan JW, Sampson HM, Thomas DY. Novel pharmacological strategies to treat cystic fibrosis. Trends Pharmacol Sci. 2013 Feb;34(2):119-25. doi: 10.1016/j.tips.2012.11.006.
- Magalhaes M, Rivals I, Claustres M, Varilh J, Thomasset M, Bergougnoux A, Mely L, Leroy S, Corvol H, Guillot L, Murris M, Beyne E, Caimmi D, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation at modifier genes of lung disease severity is altered in cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2017 Feb 14;9:19. doi: 10.1186/s13148-016-0300-8. eCollection 2017.
- Magalhaes M, Tost J, Pineau F, Rivals I, Busato F, Alary N, Mely L, Leroy S, Murris M, Caimmi D, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Dynamic changes of DNA methylation and lung disease in cystic fibrosis: lessons from a monogenic disease. Epigenomics. 2018 Aug;10(8):1131-1145. doi: 10.2217/epi-2018-0005. Epub 2018 Jul 27.
- McCarthy C, Dimitrov BD, Meurling IJ, Gunaratnam C, McElvaney NG. The CF-ABLE score: a novel clinical prediction rule for prognosis in patients with cystic fibrosis. Chest. 2013 May;143(5):1358-1364. doi: 10.1378/chest.12-2022.
- Ogilvie V, Passmore M, Hyndman L, Jones L, Stevenson B, Wilson A, Davidson H, Kitchen RR, Gray RD, Shah P, Alton EW, Davies JC, Porteous DJ, Boyd AC. Differential global gene expression in cystic fibrosis nasal and bronchial epithelium. Genomics. 2011 Nov;98(5):327-36. doi: 10.1016/j.ygeno.2011.06.008. Epub 2011 Jul 2.
- Oreo KM, Gibson PG, Simpson JL, Wood LG, McDonald VM, Baines KJ. Sputum ADAM8 expression is increased in severe asthma and COPD. Clin Exp Allergy. 2014 Mar;44(3):342-52. doi: 10.1111/cea.12223.
- Pineau F, Caimmi D, Magalhaes M, Fremy E, Mohamed A, Mely L, Leroy S, Murris M, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Blood co-expression modules identify potential modifier genes of diabetes and lung function in cystic fibrosis. PLoS One. 2020 Apr 17;15(4):e0231285. doi: 10.1371/journal.pone.0231285. eCollection 2020.
- Schluchter MD, Konstan MW, Drumm ML, Yankaskas JR, Knowles MR. Classifying severity of cystic fibrosis lung disease using longitudinal pulmonary function data. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174(7):780-6. doi: 10.1164/rccm.200512-1919OC. Epub 2006 Jul 20.
- Sood A, Petersen H, Blanchette CM, Meek P, Picchi MA, Belinsky SA, Tesfaigzi Y. Methylated Genes in Sputum Among Older Smokers With Asthma. Chest. 2012 Aug;142(2):425-431. doi: 10.1378/chest.11-2519.
- van Eijk KR, de Jong S, Boks MP, Langeveld T, Colas F, Veldink JH, de Kovel CG, Janson E, Strengman E, Langfelder P, Kahn RS, van den Berg LH, Horvath S, Ophoff RA. Genetic analysis of DNA methylation and gene expression levels in whole blood of healthy human subjects. BMC Genomics. 2012 Nov 17;13:636. doi: 10.1186/1471-2164-13-636.
- Wright JM, Merlo CA, Reynolds JB, Zeitlin PL, Garcia JG, Guggino WB, Boyle MP. Respiratory epithelial gene expression in patients with mild and severe cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Sep;35(3):327-36. doi: 10.1165/rcmb.2005-0359OC. Epub 2006 Apr 13.
- Pineau F, Caimmi D, Taviaux S, Reveil M, Brosseau L, Rivals I, Drevait M, Vachier I, Claustres M, Chiron R, De Sario A. DNA Methylation at ATP11A cg11702988 Is a Biomarker of Lung Disease Severity in Cystic Fibrosis: A Longitudinal Study. Genes (Basel). 2021 Mar 19;12(3):441. doi: 10.3390/genes12030441.
- Tost J, Caimmi D, Pastore M, Reynes C, Busato F, Pineau F, Claustres M, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation predicts lung function and pulmonary exacerbation in sputum samples from patients with cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2025 Dec 5;18(1):10. doi: 10.1186/s13148-025-02032-6.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- RECHMPL16_0256
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .