Identifikation af prædiktive epigenetiske biomarkører for lungesygdomme i cystisk fibrose (MethylBiomark)
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Cystisk fibrose (CF) er en autosomal recessiv sygdom, der skyldes mutationer i CFTR-genet. CFTR koder for en chloridkanal, hovedsageligt udtrykt ved den apikale membran af epitelceller. CFTR-dysfunktion inducerer slimfortykkelse, hvilket forårsager flere lidelser i åndedræts-, fordøjelses- og reproduktive kanaler. Hos CF-patienter er lungesygdom den vigtigste årsag til morbiditet og dødelighed, og sværhedsgraden varierer blandt CF-patienter, selv blandt dem med samme genotype. Denne kliniske variabilitet afhænger af to faktorer: genetiske (komplekse alleler af CFTR-genet og modificerende gener) og miljømæssige faktorer. Genetiske faktorer er i vid udstrækning blevet undersøgt, og flere modificerende gener er blevet identificeret. Derimod er miljøfaktorer stadig dårligt kendte. Det er veletableret, at miljøfaktorer modificerer fænotypen ved at virke på epigenetiske mærker (dvs. DNA-methylering, histonmodifikation) til stede i genomet. Epigenetiske modifikationer regulerer og modulerer genekspression.
I en tidligere profil profilerede vi DNA-methylering i hele genomet i nasale epitelcelleprøver fra 32 CF-patienter og 24 raske kontroller. CF-patienter, der var homozygote for p.Phe508del-mutationen og >18 år gamle, blev stratificeret i henhold til lungesygdommens sværhedsgrad. Gennem denne undersøgelse identificerede vi 187 genomiske regioner (CpG-dinukleotider) differentielt methyleret mellem CF-patienter med mild lungesygdom og CF-patienter med svær lungesygdom. Det nuværende projekt sigter mod at identificere forudsigelige epigenetiske biomarkører for lungesygdomme, blandt disse 187 regioner. Mens den tidligere undersøgelse blev udført på genomisk DNA ekstraheret fra nasale epitelceller, vil vi i nærværende projekt bruge en ikke-invasiv model: spontant opspyt.
Hypotese: nogle differentielt methylerede genomiske regioner mellem milde og svære CF-patienter kan bruges som prædiktive epigenetiske biomarkører for lungesygdomme i cystisk fibrose.
Formål: (i) at identificere prædiktive epigenetiske biomarkører for lungesygdoms sværhedsgrad blandt de differentielt methylerede genomiske regioner mellem milde og svære CF-patienter, (ii) at karakterisere en ikke-invasiv cellulær model, spontant opspyt, til analyse af epigenetiske biomarkører af lunge sygdoms sværhedsgrad i CF, (iii) for at analysere variationerne i DNA-methylering for en samme patient over tid (på tidspunktet for inklusion, 6 måneder, 12 måneder og 18 måneder)
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Montpellier, Frankrig, 34295
- Uhmontpellier
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- frit og informeret samtykke opnået, og samtykke underskrevet
- emne omfattet af en statslig forsikringsordning
- kvinder og mænd i alderen 12 til 30 år
- individ ramt af cystisk fibrose, bærer af to alvorlige mutationer i trans (i samme allel) i CFTR-genet
- forsøgsperson i stand til at realisere en spirometri før og under undersøgelsen
Ekskluderingskriterier:
- emne i en udelukkelsesperiode fra en tidligere undersøgelse
- emne, der er stillet under retsbeskyttelse, værgemål eller tilsyn
- umulighed at give informeret information til emnet
- fag, der ikke læser flydende fransk
- graviditet
- amning
- transplanteret emne
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: CF patienter
CF-patienter bærer et spontant opspyt, der er lavet i forbindelse med bronchial dræning, udført som en del af sædvanlig pleje.
|
CF-patienter bærer et spontant opspyt, der er lavet i forbindelse med bronchial dræningssessioner udført som en del af sædvanlig pleje (inklusion, 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder). Indsamlingen af spontant opspyt udføres inden for bronchial dræningssessionerne, som rutinemæssigt udføres ved hvert besøg. Det spontane sputum opsamles i en steril beholder. For ikke at forurene sputumet med bukkale epitelceller vil patienter blive bedt om at skylle munden før ekspektorat. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
DNA-methylering
Tidsramme: på tidspunktet for inklusion
|
Spontan ekspektoration ved baseline
|
på tidspunktet for inklusion
|
|
DNA-methylering
Tidsramme: 6 måneder
|
Spontan opspyt efter 6 måneder
|
6 måneder
|
|
DNA-methylering
Tidsramme: 12 måneder
|
Spontan opspyt efter 12 måneder
|
12 måneder
|
|
DNA-methylering
Tidsramme: 18 måneder
|
Spontan opspyt ved 18 måneder
|
18 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Davide CAIMMI, University Hospital, Montpellier
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Efthimiadis A, Spanevello A, Hamid Q, Kelly MM, Linden M, Louis R, Pizzichini MM, Pizzichini E, Ronchi C, Van Overvel F, Djukanovic R. Methods of sputum processing for cell counts, immunocytochemistry and in situ hybridisation. Eur Respir J Suppl. 2002 Sep;37:19s-23s. doi: 10.1183/09031936.02.00001902. No abstract available.
- Audrezet MP, Munck A, Scotet V, Claustres M, Roussey M, Delmas D, Ferec C, Desgeorges M. Comprehensive CFTR gene analysis of the French cystic fibrosis screened newborn cohort: implications for diagnosis, genetic counseling, and mutation-specific therapy. Genet Med. 2015 Feb;17(2):108-16. doi: 10.1038/gim.2014.113. Epub 2014 Aug 14.
- Bergougnoux A, Rivals I, Liquori A, Raynal C, Varilh J, Magalhaes M, Perez MJ, Bigi N, Des Georges M, Chiron R, Squalli-Houssaini AS, Claustres M, De Sario A. A balance between activating and repressive histone modifications regulates cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) expression in vivo. Epigenetics. 2014 Jul;9(7):1007-17. doi: 10.4161/epi.28967. Epub 2014 Apr 29.
- Bergougnoux A, Claustres M, De Sario A. Nasal epithelial cells: a tool to study DNA methylation in airway diseases. Epigenomics. 2015;7(1):119-26. doi: 10.2217/epi.14.65.
- Besaratinia A, Maas LM, Brouwer EM, Kleinjans JC, Van Schooten FJ. Comparison between smoking-related DNA adduct analysis in induced sputum and peripheral blood lymphocytes. Carcinogenesis. 2000 Jul;21(7):1335-40. doi: 10.1093/carcin/21.7.1335.
- Brennan ML, Schrijver I. Cystic Fibrosis: A Review of Associated Phenotypes, Use of Molecular Diagnostic Approaches, Genetic Characteristics, Progress, and Dilemmas. J Mol Diagn. 2016 Jan;18(1):3-14. doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.06.010. Epub 2015 Nov 26.
- Clarke LA, Sousa L, Barreto C, Amaral MD. Changes in transcriptome of native nasal epithelium expressing F508del-CFTR and intersecting data from comparable studies. Respir Res. 2013 Mar 28;14(1):38. doi: 10.1186/1465-9921-14-38.
- Collaco JM, Blackman SM, McGready J, Naughton KM, Cutting GR. Quantification of the relative contribution of environmental and genetic factors to variation in cystic fibrosis lung function. J Pediatr. 2010 Nov;157(5):802-7.e1-3. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.05.018. Epub 2010 Jun 30.
- Corvol H, Thompson KE, Tabary O, le Rouzic P, Guillot L. Translating the genetics of cystic fibrosis to personalized medicine. Transl Res. 2016 Feb;168:40-49. doi: 10.1016/j.trsl.2015.04.008. Epub 2015 Apr 15.
- Cutting GR. Modifier genes in Mendelian disorders: the example of cystic fibrosis. Ann N Y Acad Sci. 2010 Dec;1214:57-69. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05879.x.
- Eckrich J, Zissler UM, Serve F, Leutz P, Smaczny C, Schmitt-Grohe S, Fussbroich D, Schubert R, Zielen S, Eickmeier O. Airway inflammation in mild cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2017 Jan;16(1):107-115. doi: 10.1016/j.jcf.2016.05.016. Epub 2016 Jun 11.
- Gu Y, Harley IT, Henderson LB, Aronow BJ, Vietor I, Huber LA, Harley JB, Kilpatrick JR, Langefeld CD, Williams AH, Jegga AG, Chen J, Wills-Karp M, Arshad SH, Ewart SL, Thio CL, Flick LM, Filippi MD, Grimes HL, Drumm ML, Cutting GR, Knowles MR, Karp CL. Identification of IFRD1 as a modifier gene for cystic fibrosis lung disease. Nature. 2009 Apr 23;458(7241):1039-42. doi: 10.1038/nature07811. Epub 2009 Feb 25.
- Guzman L, Depix MS, Salinas AM, Roldan R, Aguayo F, Silva A, Vinet R. Analysis of aberrant methylation on promoter sequences of tumor suppressor genes and total DNA in sputum samples: a promising tool for early detection of COPD and lung cancer in smokers. Diagn Pathol. 2012 Jul 20;7:87. doi: 10.1186/1746-1596-7-87.
- Hanrahan JW, Sampson HM, Thomas DY. Novel pharmacological strategies to treat cystic fibrosis. Trends Pharmacol Sci. 2013 Feb;34(2):119-25. doi: 10.1016/j.tips.2012.11.006.
- Magalhaes M, Rivals I, Claustres M, Varilh J, Thomasset M, Bergougnoux A, Mely L, Leroy S, Corvol H, Guillot L, Murris M, Beyne E, Caimmi D, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation at modifier genes of lung disease severity is altered in cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2017 Feb 14;9:19. doi: 10.1186/s13148-016-0300-8. eCollection 2017.
- Magalhaes M, Tost J, Pineau F, Rivals I, Busato F, Alary N, Mely L, Leroy S, Murris M, Caimmi D, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Dynamic changes of DNA methylation and lung disease in cystic fibrosis: lessons from a monogenic disease. Epigenomics. 2018 Aug;10(8):1131-1145. doi: 10.2217/epi-2018-0005. Epub 2018 Jul 27.
- McCarthy C, Dimitrov BD, Meurling IJ, Gunaratnam C, McElvaney NG. The CF-ABLE score: a novel clinical prediction rule for prognosis in patients with cystic fibrosis. Chest. 2013 May;143(5):1358-1364. doi: 10.1378/chest.12-2022.
- Ogilvie V, Passmore M, Hyndman L, Jones L, Stevenson B, Wilson A, Davidson H, Kitchen RR, Gray RD, Shah P, Alton EW, Davies JC, Porteous DJ, Boyd AC. Differential global gene expression in cystic fibrosis nasal and bronchial epithelium. Genomics. 2011 Nov;98(5):327-36. doi: 10.1016/j.ygeno.2011.06.008. Epub 2011 Jul 2.
- Oreo KM, Gibson PG, Simpson JL, Wood LG, McDonald VM, Baines KJ. Sputum ADAM8 expression is increased in severe asthma and COPD. Clin Exp Allergy. 2014 Mar;44(3):342-52. doi: 10.1111/cea.12223.
- Pineau F, Caimmi D, Magalhaes M, Fremy E, Mohamed A, Mely L, Leroy S, Murris M, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Blood co-expression modules identify potential modifier genes of diabetes and lung function in cystic fibrosis. PLoS One. 2020 Apr 17;15(4):e0231285. doi: 10.1371/journal.pone.0231285. eCollection 2020.
- Schluchter MD, Konstan MW, Drumm ML, Yankaskas JR, Knowles MR. Classifying severity of cystic fibrosis lung disease using longitudinal pulmonary function data. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174(7):780-6. doi: 10.1164/rccm.200512-1919OC. Epub 2006 Jul 20.
- Sood A, Petersen H, Blanchette CM, Meek P, Picchi MA, Belinsky SA, Tesfaigzi Y. Methylated Genes in Sputum Among Older Smokers With Asthma. Chest. 2012 Aug;142(2):425-431. doi: 10.1378/chest.11-2519.
- van Eijk KR, de Jong S, Boks MP, Langeveld T, Colas F, Veldink JH, de Kovel CG, Janson E, Strengman E, Langfelder P, Kahn RS, van den Berg LH, Horvath S, Ophoff RA. Genetic analysis of DNA methylation and gene expression levels in whole blood of healthy human subjects. BMC Genomics. 2012 Nov 17;13:636. doi: 10.1186/1471-2164-13-636.
- Wright JM, Merlo CA, Reynolds JB, Zeitlin PL, Garcia JG, Guggino WB, Boyle MP. Respiratory epithelial gene expression in patients with mild and severe cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Sep;35(3):327-36. doi: 10.1165/rcmb.2005-0359OC. Epub 2006 Apr 13.
- Pineau F, Caimmi D, Taviaux S, Reveil M, Brosseau L, Rivals I, Drevait M, Vachier I, Claustres M, Chiron R, De Sario A. DNA Methylation at ATP11A cg11702988 Is a Biomarker of Lung Disease Severity in Cystic Fibrosis: A Longitudinal Study. Genes (Basel). 2021 Mar 19;12(3):441. doi: 10.3390/genes12030441.
- Tost J, Caimmi D, Pastore M, Reynes C, Busato F, Pineau F, Claustres M, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation predicts lung function and pulmonary exacerbation in sputum samples from patients with cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2025 Dec 5;18(1):10. doi: 10.1186/s13148-025-02032-6.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- RECHMPL16_0256
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .