Účinky tetrahydrobiopterinu (BH4) na průtok krve nohou a výkon u pacientů s onemocněním periferních tepen

Podle National Institute of Health každý dvacátý Američan ve věku nad 50 let trpí onemocněním periferních tepen (PAD). PAD je projevem systémové aterosklerózy a je specificky charakterizována aterosklerotickými blokádami tepen v nohách. To má za následek klaudikace, běžně pociťovanou bolest nohou a nehybnost v důsledku okluze krevních cév. Tato bolest snižuje množství fyzické aktivity, které se mohou pacienti s PAD účastnit, což může být pro pacienta škodlivé, protože může vést k systémovým problémům, jako je onemocnění koronárních tepen, srdeční selhání a metabolické poruchy, stejně jako amputace a smrt. Předpokládá se, že tato období okluze jsou způsobena endoteliální dysfunkcí v periferních tepnách vedoucích k nohám, což má za následek neschopnost produkovat oxid dusnatý (NO), silný vazodilatátor, u kterého bylo prokázáno, že je u pacientů s PAD snížen. U pacientů s PAD se také projevily vyšší hladiny systémového zánětu a zánětu kosterního svalstva v důsledku zhoršené kapacity přenosu kyslíku těmito cévami. Tento zánět vede ke zvýšení reaktivních forem kyslíku (ROS), které snižují biologickou dostupnost NO a jsou úzce spojeny s vaskulární dysfunkcí u PAD. Kromě toho se ukázalo, že mitochondrie, hlavní buněčná složka, která je zodpovědná za regulaci mezi úrovněmi produkce ROS a antioxidantů, jsou u pacientů s PAD změněny, což může vést ke zhoršenému přenosu kyslíku a kapacitě využití, což nakonec vede ke klaudikaci, zhoršené funkci kapacita a snížená fyzická aktivita. Bylo prokázáno, že oxid dusnatý je důležitým regulátorem v kardiovaskulárním systému, který je zodpovědný za regulaci průtoku krve, krevního tlaku a růstu cév. Navíc se ukázalo, že mnoho kardiovaskulárních onemocnění je vysoce spojeno se sníženou biologickou dostupností NO a pozitivně spojeným zvýšením ROS. Tyto zvýšené hladiny ROS nejen snižují dostupnost NO, ale mohou také způsobit poškození buněk ve svalu a kardiovaskulárním systému. Tato kombinace snížené schopnosti periferních krevních cév dilatovat kvůli sníženým hladinám NO, se současnou zvýšenou úrovní zánětu v důsledku vyšších hladin ROS by mohla být extrémně škodlivá pro pacienty s PAD, protože omezený přísun kyslíku do kosterních svalů by mohl v konečném důsledku vede ke klaudikaci a snížené fyzické schopnosti. Toto snížené dodávání a využití kyslíku však může být možné zlepšit, protože předchozí studie naznačovaly, že tetrahydrobiopterin (BH4) je důležitým kofaktorem odpovědným za produkci NO. Nedávné studie navíc ukázaly, že endoteliální hladiny BH4 jsou spojeny s vaskulární patofyziologickou odpovědí na hypoxii, protože přímo zprostředkovává endoteliální regulaci syntázy oxidu dusnatého a snižuje produkci superoxidu. Navíc bylo prokázáno, že akutní podávání BH4 zlepšuje vaskulární funkci, konkrétně endoteliálně zprostředkovanou vazodilatační funkci, u pacientů se systémovým vaskulárním a koronárním onemocněním, stejně jako šestiminutovou chůzi u pacientů s hypertenzí. Účelem této navrhované studie proto bude zkoumat účinky BH4 na vaskulární funkci, oxidační stres a výkonnost nohou u pacientů s PAD. Závěry této studie mohou pomoci vyvinout novou klinickou terapii pro pacienty s PAD. V této studii budeme zkoumat endoteliální funkci prostřednictvím průtokově zprostředkované dilatace, průtok krve ve femorálních a podkolenních tepnách pomocí dopplerovského ultrazvuku, okysličení kosterního svalstva nohou pomocí blízké infračervené spektroskopie, oxidační stres prostřednictvím vzorků krve a funkci nohou provedením vytrvalostního testu na izokinetickém dynamometru u 10 pacientů s PAD třídy 1 nebo třídy 2. Použijeme 5 mg/kg BH4 získaného od Biomarin Pharmaceutical Industries v 1:1 randomizovaném, dvojitě zaslepeném, zkříženém designu s 2týdenním vymývacím obdobím mezi testovacími dny.