Virkninger af tetrahydrobiopterin (BH4) på ​​blodgennemstrømning i benene og træningskapacitet hos patienter med perifer arteriesygdom

Ifølge National Institute of Health lider en ud af hver tyve amerikanere over 50 år af perifer arteriesygdom (PAD). PAD er en manifestation af systemisk åreforkalkning og er specifikt karakteriseret ved aterosklerotiske blokeringer af arterierne i benene. Dette resulterer i claudicatio, en almindeligt oplevet bensmerter og immobilitet på grund af okklusion af blodkarrene. Denne smerte reducerer mængden af ​​fysisk aktivitet PAD-patienter kan deltage i, hvilket kan være skadeligt for patienten, da det kan føre til mere systemiske problemer såsom koronararteriesygdom, hjertesvigt og stofskifteforstyrrelser samt amputation og død. Disse perioder med okklusion menes at være forårsaget af endoteldysfunktion i de perifere arterier, der fører til benene, hvilket resulterer i en manglende evne til at producere nitrogenoxid (NO), en potent vasodilator, som har vist sig at være nedsat hos patienter med PAD. Patienter med PAD har også vist højere niveauer af systemisk og skeletmuskelbetændelse på grund af den nedsatte iltoverførselskapacitet i disse blodkar. Denne inflammation fører til en stigning i reaktive oxygenarter (ROS), som reducerer biotilgængeligheden af ​​NO og er tæt forbundet med den vaskulære dysfunktion i PAD. Desuden har mitokondrier, en vigtig cellulær komponent, der er ansvarlig for reguleringen mellem niveauer af produktion af ROS og antioxidanter, vist sig at være ændret hos patienter med PAD, hvilket kan føre til nedsat iltoverførsel og udnyttelseskapacitet, hvilket i sidste ende resulterer i claudicatio, nedsat funktionsevne. kapacitet og nedsat fysisk aktivitet. Nitrogenoxid har vist sig at være en vigtig regulator i det kardiovaskulære system, ansvarlig for regulering af blodgennemstrømning, blodtryk og vaskulær vækst. Derudover har mange kardiovaskulære sygdomme vist sig at være stærkt forbundet med en reduceret biotilgængelighed af NO og en positivt associeret stigning i ROS. Disse forhøjede niveauer af ROS reducerer ikke kun tilgængeligheden af ​​NO, men de kan også forårsage cellulær skade i muskel- og kardiovaskulærsystemet. Denne kombination af en reduceret evne af de perifere blodkar til at udvide sig på grund af nedsatte niveauer af NO, med et samtidig øget niveau af inflammation på grund af højere ROS-niveauer kan være yderst skadelig for patienter med PAD, da den begrænsede ilttilførsel til skeletmuskulaturen kan resulterer i sidste ende i claudicatio og nedsat fysisk formåen. Imidlertid kan denne reducerede ilttilførsel og -udnyttelse muligvis forbedres, da tidligere undersøgelser har antydet, at tetrahydrobiopterin (BH4) er en vigtig cofaktor, der er ansvarlig for NO-produktion. Desuden har nyere undersøgelser vist, at endotel BH4-niveauer er forbundet med det vaskulære patofysiologiske respons på hypoxi, da det direkte medierer endotelial nitrogenoxidsyntaseregulering og reducerer superoxidproduktion. Derudover blev akut administration af BH4 vist at forbedre vaskulær funktion, specifikt endotelmedieret vasodilatatorisk funktion, hos patienter med systemisk vaskulær og koronar sygdom, samt seks minutters gangafstande hos patienter med hypertension. Derfor vil formålet med denne foreslåede undersøgelse være at undersøge virkningerne af BH4 på vaskulær funktion, oxidativt stress og benydelse hos patienter med PAD. Resultaterne af denne undersøgelse kan hjælpe med at udvikle en ny klinisk terapi til patienter med PAD. I dette studie vil vi undersøge endotelfunktion via flowmedieret udvidelse, blodgennemstrømning i lår- og poplitealarterierne med en doppler-ultralyd, benskeletmuskeliltning med nær-infrarød spektroskopi, oxidativ stress via blodprøver og benfunktion ved at udføre en udholdenhedstest på et isokinetisk dynamometer hos 10 klasse-1 eller klasse-2 PAD-patienter. Vi vil bruge 5 mg/kg BH4 opnået fra Biomarin Pharmaceutical Industries i et 1:1 randomiseret, dobbeltblindet, cross-over design med en 2-ugers udvaskningsperiode mellem testdagene.