Wpływ tetrahydrobiopteryny (BH4) na przepływ krwi w nogach i wydolność wysiłkową u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych

Według Narodowego Instytutu Zdrowia jeden na dwudziestu Amerykanów w wieku powyżej 50 lat cierpi na chorobę tętnic obwodowych (PAD). PAD jest przejawem ogólnoustrojowej miażdżycy i charakteryzuje się specyficznie miażdżycowymi blokadami tętnic w nogach. Skutkuje to chromaniem, powszechnie występującym bólem nóg i unieruchomieniem z powodu niedrożności naczyń krwionośnych. Ten ból zmniejsza ilość aktywności fizycznej, w której mogą uczestniczyć pacjenci z PAD, co może być szkodliwe dla pacjenta, ponieważ może prowadzić do bardziej ogólnoustrojowych problemów, takich jak choroba wieńcowa, niewydolność serca i zaburzenia metaboliczne, a także amputacja i śmierć. Uważa się, że te okresy okluzji są spowodowane dysfunkcją śródbłonka w tętnicach obwodowych prowadzących do nóg, co skutkuje niezdolnością do wytwarzania tlenku azotu (NO), silnego środka rozszerzającego naczynia krwionośne, którego wykazano, że jest zmniejszony u pacjentów z PAD. Pacjenci z PAD wykazywali również wyższy poziom zapalenia mięśni ogólnoustrojowych i szkieletowych z powodu upośledzonej zdolności przenoszenia tlenu przez te naczynia krwionośne. To zapalenie prowadzi do wzrostu reaktywnych form tlenu (ROS), które zmniejszają biodostępność NO i są ściśle związane z dysfunkcją naczyń w PAD. Ponadto wykazano, że mitochondria, główny składnik komórkowy odpowiedzialny za regulację między poziomem produkcji ROS i przeciwutleniaczy, są zmienione u pacjentów z PAD, co może prowadzić do upośledzenia zdolności przenoszenia i wykorzystania tlenu, co ostatecznie prowadzi do chromania, upośledzenia funkcji wydolność i zmniejszona aktywność fizyczna. Wykazano, że tlenek azotu jest ważnym regulatorem w układzie sercowo-naczyniowym, odpowiedzialnym za regulację przepływu krwi, ciśnienia krwi i wzrostu naczyń. Ponadto wykazano, że wiele chorób sercowo-naczyniowych jest silnie związanych ze zmniejszoną biodostępnością NO i pozytywnie związanym wzrostem ROS. Te podwyższone poziomy ROS nie tylko zmniejszają dostępność NO, ale mogą również powodować uszkodzenia komórek w mięśniach i układzie sercowo-naczyniowym. To połączenie zmniejszonej zdolności obwodowych naczyń krwionośnych do rozszerzania się z powodu obniżonego poziomu NO z towarzyszącym zwiększonym poziomem stanu zapalnego z powodu wyższych poziomów ROS może być niezwykle szkodliwe dla pacjentów z PAD, ponieważ ograniczone dostarczanie tlenu do mięśni szkieletowych może ostatecznie prowadzić do chromania i zmniejszenia sprawności fizycznej. Jednak to zmniejszone dostarczanie i wykorzystanie tlenu można poprawić, ponieważ wcześniejsze badania sugerowały, że tetrahydrobiopteryna (BH4) jest ważnym kofaktorem odpowiedzialnym za wytwarzanie NO. Ponadto ostatnie badania wykazały, że poziomy BH4 w śródbłonku są związane z patofizjologiczną odpowiedzią naczyniową na niedotlenienie, ponieważ bezpośrednio pośredniczy w regulacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu i zmniejsza wytwarzanie nadtlenków. Ponadto wykazano, że ostre podawanie BH4 poprawia czynność naczyń, w szczególności funkcję rozszerzania naczyń za pośrednictwem śródbłonka, u pacjentów z układową chorobą naczyniową i chorobą wieńcową, a także sześciominutowe odległości marszu u pacjentów z nadciśnieniem. Dlatego celem tego proponowanego badania będzie zbadanie wpływu BH4 na funkcje naczyniowe, stres oksydacyjny i sprawność nóg u pacjentów z PAD. Wyniki tego badania mogą pomóc w opracowaniu nowej terapii klinicznej dla pacjentów z PAD. W tym badaniu zbadamy funkcję śródbłonka za pomocą dylatacji zależnej od przepływu, przepływ krwi w tętnicach udowych i podkolanowych za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej, natlenienie mięśni szkieletowych nóg za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni, stres oksydacyjny za pomocą próbek krwi i funkcję nóg za pomocą testu wytrzymałościowego na dynamometrze izokinetycznym u 10 pacjentów z PAD klasy 1 lub 2. Użyjemy 5 mg/kg BH4 otrzymanego z Biomarin Pharmaceutical Industries w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, krzyżowym projekcie 1:1 z 2-tygodniowym okresem wypłukiwania między dniami badania.