Effetti della tetraidrobiopterina (BH4) sul flusso sanguigno delle gambe e sulla capacità di esercizio nei pazienti con arteriopatia periferica

Secondo il National Institute of Health, un americano su venti di età superiore ai 50 anni soffre di malattia delle arterie periferiche (PAD). La PAD è una manifestazione di aterosclerosi sistemica ed è specificamente caratterizzata da blocchi aterosclerotici delle arterie delle gambe. Ciò si traduce in claudicatio, un dolore alle gambe comunemente sperimentato e immobilità a causa dell'occlusione dei vasi sanguigni. Questo dolore riduce la quantità di attività fisica a cui i pazienti con PAD possono partecipare, il che può essere dannoso per il paziente, in quanto può portare a problemi più sistemici come malattia coronarica, insufficienza cardiaca e disturbi metabolici, nonché amputazione e morte. Si pensa che questi periodi di occlusione siano causati dalla disfunzione endoteliale nelle arterie periferiche che portano alle gambe, che si traduce in un'incapacità di produrre ossido nitrico (NO), un potente vasodilatatore che si è dimostrato ridotto nei pazienti con PAD. I pazienti con PAD hanno anche mostrato livelli più elevati di infiammazione dei muscoli sistemici e scheletrici a causa della ridotta capacità di trasferimento dell'ossigeno di questi vasi sanguigni. Questa infiammazione porta ad un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), che riducono la biodisponibilità di NO e sono strettamente legate alla disfunzione vascolare nella PAD. Inoltre, i mitocondri, un importante componente cellulare responsabile della regolazione tra i livelli di produzione di ROS e antiossidanti, hanno dimostrato di essere alterati nei pazienti con PAD, il che può portare a un ridotto trasferimento di ossigeno e capacità di utilizzo, con conseguente claudicatio, compromissione funzionale capacità e ridotta attività fisica. L'ossido nitrico ha dimostrato di essere un importante regolatore all'interno del sistema cardiovascolare, responsabile della regolazione del flusso sanguigno, della pressione sanguigna e della crescita vascolare. Inoltre, è stato dimostrato che molte malattie cardiovascolari sono altamente associate a una ridotta biodisponibilità di NO e ad un aumento positivamente associato di ROS. Questi livelli elevati di ROS non solo riducono la disponibilità di NO, ma possono anche causare danni cellulari all'interno del muscolo e del sistema cardiovascolare. Questa combinazione di una ridotta capacità dei vasi sanguigni periferici di dilatarsi a causa di livelli ridotti di NO, con un concomitante aumento del livello di infiammazione dovuto a livelli più elevati di ROS potrebbe essere estremamente dannosa per i pazienti con PAD, in quanto il limitato apporto di ossigeno ai muscoli scheletrici potrebbe alla fine si traducono in claudicatio e ridotta capacità fisica. Tuttavia, questo ridotto apporto e utilizzo di ossigeno potrebbe essere migliorato poiché studi precedenti hanno suggerito che la tetraidrobiopterina (BH4) è un importante cofattore responsabile della produzione di NO. Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che i livelli endoteliali di BH4 sono associati alla risposta fisiopatologica vascolare all'ipossia, poiché media direttamente la regolazione endoteliale dell'ossido nitrico sintasi e riduce la produzione di superossido. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione acuta di BH4 migliora la funzione vascolare, in particolare la funzione vasodilatatoria mediata dall'endotelio, nei pazienti con malattia vascolare e coronarica sistemica, nonché la distanza percorsa a piedi in sei minuti nei pazienti con ipertensione. Pertanto, lo scopo di questo studio proposto sarà quello di esaminare gli effetti del BH4 sulla funzione vascolare, lo stress ossidativo e le prestazioni delle gambe nei pazienti con PAD. I risultati di questo studio possono aiutare a sviluppare una nuova terapia clinica per i pazienti con PAD. In questo studio esamineremo la funzione endoteliale attraverso la dilatazione flusso-mediata, il flusso sanguigno nelle arterie femorali e poplitee con un doppler ecografico, l'ossigenazione del muscolo scheletrico della gamba con spettroscopia nel vicino infrarosso, lo stress ossidativo attraverso campioni di sangue e la funzione della gamba conducendo un test di resistenza su un dinamometro isocinetico in 10 pazienti con PAD di classe 1 o classe 2. Utilizzeremo 5 mg/kg di BH4 ottenuti da Biomarin Pharmaceutical Industries in un disegno cross-over randomizzato, in doppio cieco, 1:1 con un periodo di washout di 2 settimane tra i giorni di test.