Auswirkungen von Tetrahydrobiopterin (BH4) auf die Durchblutung der Beine und die Belastbarkeit bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit

Nach Angaben des National Institute of Health leidet einer von zwanzig Amerikanern über 50 Jahren an peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK). PAVK ist eine Manifestation der systemischen Atherosklerose und ist spezifisch durch atherosklerotische Blockaden der Arterien in den Beinen gekennzeichnet. Dies führt zu Claudicatio, einem häufig auftretenden Beinschmerz und Immobilität aufgrund eines Verschlusses der Blutgefäße. Dieser Schmerz reduziert die Menge an körperlicher Aktivität, an der PAVK-Patienten teilnehmen können, was für den Patienten schädlich sein kann, da es zu systemischeren Problemen wie koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Stoffwechselstörungen sowie Amputation und Tod führen kann. Es wird angenommen, dass diese Verschlussperioden durch eine endotheliale Dysfunktion in den peripheren Arterien verursacht werden, die zu den Beinen führen, was zu einer Unfähigkeit führt, Stickstoffmonoxid (NO) zu produzieren, ein potenter Vasodilatator, der bei Patienten mit PAD nachweislich verringert ist. Patienten mit PAVK haben aufgrund der beeinträchtigten Sauerstofftransportkapazität dieser Blutgefäße auch ein höheres Maß an systemischer und Skelettmuskelentzündung gezeigt. Diese Entzündung führt zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die die Bioverfügbarkeit von NO reduzieren und eng mit der vaskulären Dysfunktion bei PAVK verbunden sind. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Mitochondrien, eine wichtige zelluläre Komponente, die für die Regulierung zwischen den Produktionsniveaus von ROS und Antioxidantien verantwortlich ist, bei Patienten mit pAVK verändert sind, was zu einer Beeinträchtigung des Sauerstofftransfers und der Verwertungskapazität führen kann, was letztendlich zu Claudicatio und Funktionsstörungen führt Belastbarkeit und verminderter körperlicher Aktivität. Es hat sich gezeigt, dass Stickstoffmonoxid ein wichtiger Regulator innerhalb des Herz-Kreislauf-Systems ist, der für die Regulierung des Blutflusses, des Blutdrucks und des Gefäßwachstums verantwortlich ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass viele Herz-Kreislauf-Erkrankungen stark mit einer reduzierten Bioverfügbarkeit von NO und einem positiv assoziierten Anstieg von ROS assoziiert sind. Diese erhöhten ROS-Spiegel verringern nicht nur die Verfügbarkeit von NO, sondern können auch Zellschäden im Muskel- und Herz-Kreislauf-System verursachen. Diese Kombination aus einer verringerten Fähigkeit der peripheren Blutgefäße zur Erweiterung aufgrund verringerter NO-Spiegel mit einem gleichzeitig erhöhten Entzündungsgrad aufgrund höherer ROS-Spiegel könnte für Patienten mit pAVK äußerst schädlich sein, ebenso wie die begrenzte Sauerstoffversorgung der Skelettmuskulatur führen schließlich zu Claudicatio und verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit. Diese reduzierte Sauerstoffzufuhr und -nutzung kann jedoch möglicherweise verbessert werden, da frühere Studien darauf hindeuten, dass Tetrahydrobiopterin (BH4) ein wichtiger Cofaktor ist, der für die NO-Produktion verantwortlich ist. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass die endothelialen BH4-Spiegel mit der vaskulären pathophysiologischen Reaktion auf Hypoxie assoziiert sind, da sie direkt die Regulation der endothelialen Stickoxidsynthase vermitteln und die Superoxidproduktion reduzieren. Zusätzlich wurde gezeigt, dass die akute Verabreichung von BH4 die Gefäßfunktion verbessert, insbesondere die Endothel-vermittelte vasodilatatorische Funktion, bei Patienten mit systemischer Gefäß- und Koronarerkrankung, sowie 6-Minuten-Gehstrecken bei Patienten mit Bluthochdruck. Daher wird der Zweck dieser vorgeschlagenen Studie darin bestehen, die Auswirkungen von BH4 auf die Gefäßfunktion, oxidativen Stress und die Beinleistung bei Patienten mit pAVK zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie könnten dazu beitragen, eine neue klinische Therapie für Patienten mit pAVK zu entwickeln. In dieser Studie werden wir die Endothelfunktion durch flussvermittelte Dilatation, den Blutfluss in den Oberschenkel- und Kniekehlenarterien mit einem Doppler-Ultraschall, die Oxygenierung der Skelettmuskulatur der Beine mit Nahinfrarot-Spektroskopie, oxidativen Stress durch Blutproben und die Beinfunktion durch die Durchführung eines Belastungstests untersuchen auf einem isokinetischen Dynamometer bei 10 pAVK-Patienten der Klasse 1 oder Klasse 2. Wir werden 5 mg/kg BH4 von Biomarin Pharmaceutical Industries in einem 1:1 randomisierten, doppelblinden Crossover-Design mit einer 2-wöchigen Auswaschphase zwischen den Testtagen verwenden.