Efectos de la tetrahidrobiopterina (BH4) sobre el flujo sanguíneo de las piernas y la capacidad de ejercicio en pacientes con enfermedad arterial periférica

Según el Instituto Nacional de Salud, uno de cada veinte estadounidenses mayores de 50 años sufre de enfermedad arterial periférica (EAP). PAD es una manifestación de aterosclerosis sistémica y se caracteriza específicamente por bloqueos ateroscleróticos de las arterias de las piernas. Esto da como resultado claudicación, un dolor en las piernas e inmovilidad comúnmente experimentados debido a la oclusión de los vasos sanguíneos. Este dolor reduce la cantidad de actividad física en la que pueden participar los pacientes con EAP, lo que puede ser perjudicial para el paciente, ya que puede provocar problemas más sistémicos, como enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca y trastornos metabólicos, así como amputaciones y muerte. Se cree que estos períodos de oclusión son causados ​​por una disfunción endotelial en las arterias periféricas que van a las piernas, lo que da como resultado una incapacidad para producir óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador que se ha demostrado que está disminuido en pacientes con EAP. Los pacientes con PAD también han mostrado niveles más altos de inflamación del músculo esquelético y sistémico debido a la capacidad deficiente de transferencia de oxígeno de estos vasos sanguíneos. Esta inflamación conduce a un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS), que reducen la biodisponibilidad del NO y están estrechamente relacionadas con la disfunción vascular en la EAP. Además, se ha demostrado que las mitocondrias, un componente celular importante que es responsable de la regulación entre los niveles de producción de ROS y antioxidantes, están alteradas en pacientes con EAP, lo que puede conducir a un deterioro de la capacidad de transferencia y utilización de oxígeno, lo que en última instancia resulta en claudicación, deterioro funcional. capacidad y actividad física reducida. Se ha demostrado que el óxido nítrico es un regulador importante dentro del sistema cardiovascular, responsable de la regulación del flujo sanguíneo, la presión arterial y el crecimiento vascular. Además, se ha demostrado que muchas enfermedades cardiovasculares están altamente asociadas con una biodisponibilidad reducida de NO y un aumento de ROS asociado positivamente. Estos niveles elevados de ROS no solo reducen la disponibilidad de NO, sino que también pueden causar daño celular dentro del sistema muscular y cardiovascular. Esta combinación de una capacidad reducida de los vasos sanguíneos periféricos para dilatarse debido a la disminución de los niveles de NO, con un aumento concomitante del nivel de inflamación debido a los niveles más altos de ROS, podría ser extremadamente perjudicial para los pacientes con EAP, ya que el suministro limitado de oxígeno a los músculos esqueléticos podría finalmente resulta en claudicación y reducción de la capacidad física. Sin embargo, este suministro y utilización reducidos de oxígeno pueden mejorarse, ya que estudios previos han sugerido que la tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor importante responsable de la producción de NO. Además, estudios recientes han demostrado que los niveles de BH4 endotelial están asociados con la respuesta fisiopatológica vascular a la hipoxia, ya que media directamente en la regulación de la sintasa de óxido nítrico endotelial y reduce la producción de superóxido. Además, se demostró que la administración aguda de BH4 mejora la función vascular, específicamente, la función vasodilatadora mediada por el endotelio, en pacientes con enfermedad vascular y coronaria sistémica, así como las distancias de caminata de seis minutos en pacientes con hipertensión. Por lo tanto, el propósito de este estudio propuesto será examinar los efectos de BH4 sobre la función vascular, el estrés oxidativo y el rendimiento de las piernas en pacientes con EAP. Los hallazgos de este estudio pueden ayudar a desarrollar una nueva terapia clínica para pacientes con PAD. En este estudio examinaremos la función endotelial a través de la dilatación mediada por el flujo, el flujo sanguíneo en las arterias femoral y poplítea con una ecografía doppler, la oxigenación del músculo esquelético de la pierna con espectroscopia de infrarrojo cercano, el estrés oxidativo a través de muestras de sangre y la función de la pierna mediante la realización de una prueba de resistencia. en un dinamómetro isocinético en 10 pacientes con EAP de clase 1 o clase 2. Usaremos 5 mg/kg de BH4 obtenidos de Biomarin Pharmaceutical Industries en un diseño cruzado, doble ciego y aleatorizado 1:1 con un período de lavado de 2 semanas entre los días de prueba.