Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti AMG 562 u subjektů s r/r difuzním velkobuněčným B-lymfomem, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii
• Věk ≥ 18 v době informovaného souhlasu.

• Biopsie prokázaná B-NHL včetně:

  • DLBCL, který také zahrnuje DLBCL, který představuje transformaci indolentního NHL (včetně folikulárního, marginální zóny a lymfoplazmocytárního lymfomu s výjimkou chronické lymfocytární leukémie nebo Hodgkinova lymfomu) a DLBCL se změnami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 také popisované jako double-hit a triple - zasažené lymfomy.
  • FL
  • MCL Prezentace těchto histologií se značným výskytem maligních buněk do krevního řečiště (počet lymfocytů ≥ 7 x 10^9/l) včetně všech leukemických prezentací jsou vyloučeny.

Následující histologie nejsou vhodné:

Lymfoblastický lymfom Burkittův lymfom Jakékoli histologie, které nejsou výslovně uvedeny, musí být projednány s lékařským monitorem

• Subjekty s transformací indolentního lymfomu musí po diagnóze transformace podstoupit terapii vhodnou pro agresivní histologii.

  - Subjekty, které dříve dostaly léčbu cílenou na CD19, jsou povoleny (terapie CAR-T buňkami je vyloučena). Biopsie po léčbě cílené na CD19 je nutná, pokud nejsou dostupné žádné léze nebo pokud zkoušející nepovažuje riziko biopsie za příliš vysoké. Část 2 (Rozšíření u pacientů s DLBCL): DLBCL prokázaná pouze biopsií (biopsie prokázaná alespoň při primární diagnóze ), včetně DLBCL, který představuje transformaci indolentního NHL (včetně folikulárního, marginální zóny a lymfoplazmocytárního lymfomu s výjimkou chronické lymfocytární leukémie nebo Hodgkinova lymfomu). Jiné histologie nejsou vhodné.

• Prezentace těchto histologií se značným výskytem maligních buněk do krevního řečiště (počet lymfocytů ≥ 7 x 10^9/l) včetně všech leukemických prezentací jsou vyloučeny.
• Subjekty s transformací indolentního lymfomu musely podstoupit terapii po diagnóze transformace, která je vhodná pro agresivní histologii, jak je popsáno v zařazovacích kritériích.
• Subjekty, které dříve dostaly léčbu cílenou na CD19, jsou povoleny (terapie CAR-T buňkami je vyloučena) Po léčbě cílenou na CD19 je vyžadována biopsie, pokud nejsou dostupné žádné léze nebo pokud zkoušející nepovažuje riziko biopsie za příliš vysoké - Pro DLBCL: Refrakterní (žádná předchozí CR/CMR) na první nebo pozdější linii léčby nebo relabující (předchozí CR/CMR) po dvou nebo více předchozích léčbách, s alespoň jednou léčbou sestávající ze standardní multiagentové chemoterapie obsahující antracyklin A schválenou anti-CD20 látku . Příklady vhodné terapie zahrnují, aniž by byl výčet omezující, R-CHOP (14 nebo 21), R-CHOEP a DA-R-EOCH.

Pro FL: Refrakterní (žádná předchozí CR/CMR) na první nebo pozdější linii léčby nebo relabující (předchozí CR/CMR) po třech nebo více předchozích léčbách, přičemž alespoň jedna léčba sestává ze standardní chemoterapie obsahující schválenou látku proti CD20 .

Příklady vhodné terapie zahrnují, aniž by byl výčet omezující, R-CHOP, R-CVP a BR.

Pro MCL: Refrakterní (žádná předchozí CR/CMR) na první nebo pozdější linii léčby nebo relabující (předchozí CR/CMR) po třech nebo více předchozích léčbách, s alespoň jednou léčbou sestávající ze standardní chemoterapie obsahující schválenou anti-CD20 látku . Příklady vhodné terapie zahrnují, aniž by byl výčet omezující, R-CHOP, BR a hyper-CVAD střídající se s R-MTX/Ara-C.

U jedinců s refrakterní B-NHL, kteří podstoupili radioterapii, by měla být PET pozitivita prokázána nejméně 6 týdnů po poslední dávce radioterapie

• Minimální délka života 12 týdnů
• Radiograficky měřitelné onemocnění s jasně ohraničenou nodální lézí alespoň 1,5 cm v jejím největším rozměru nebo cílovou extranodální lézí alespoň 1,0 cm v jejím největším rozměru. Ve fázi zkoumání dávky v případě, že onemocnění není rentgenologicky měřitelné, je místo toho přijatelná PET pozitivita (tj. Deauville ≥4).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Laboratorní parametry (vyplněno do 14 dnů před zápisem):

hematologie:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l

Chemie:

• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí rovnice Cockcroft Gault)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) < 3x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin (TBL) < 2x ULN (s výjimkou Gilbertovy choroby nebo postižení jater lymfomem)

Kritéria vyloučení:

• Léčba do 30 dnů před zařazením jiným hodnoceným zařízením nebo lékem (intervenční klinická studie / studie). Jiné vyšetřovací postupy při účasti na této studii jsou vyloučeny (observační studie jsou povoleny).

• Předchozí protinádorová léčba, jak je uvedeno níže:

  • Před první dávkou AMG 562 musí uplynout alespoň 6 týdnů od jakékoli předchozí terapie systémovými inhibičními/stimulačními imunitními kontrolními molekulami (např. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisté OX40, agonisté 4-1BB atd.).
  • Jiná cílená protinádorová léčba (chemoterapie, molekulárně cílená léčba, steroidy) během 14 dnů nebo 5 poločasů (co je déle) před první dávkou AMG 562. Pacienti vyžadující pokračující léčbu z důvodu agresivního onemocnění mohou být zařazeni pouze se souhlasem zkoušejícího a Amgen Medical Monitor.
  • Radiační terapie dokončena do 28 dnů před první dávkou AMG 562.
  • Autologní HSCT během šesti týdnů před zahájením léčby AMG 562.
  • Od jakékoli předchozí léčby protilátkovou terapií (s výjimkou inhibitorů imunitního kontrolního bodu) musí před první dávkou AMG 562 uplynout alespoň 4 týdny.
• Předchozí CD19-řízené CAR-T buněčné terapie
• Předchozí alogenní HSCT.
• Pro část 2 (Expanze u pacientů s DLBCL): fluorodeoxyglukózou neavidní pacienti.
• Základní elektrokardiogram (EKG) QTc > 470 msec.
• Autoimunitní poruchy vyžadující chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Pacient může být zařazen, pokud je léčba přerušena více než 3 měsíce před první dávkou AMG 562 s nízkou pravděpodobností relapsu A pokud existuje shoda mezi zkoušejícím a Amgen Medical Monitor.
• Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby, definovaná jako nevyřešená na CTCAE verze 4.0 stupeň 1, nebo na úrovně diktované v kritériích způsobilosti s výjimkou alopecie nebo toxicit z předchozí protinádorové léčby, které jsou považovány za nevratné (definované jako mající byly přítomny a stabilní po dobu > 28 dnů), což může být povoleno, pokud nejsou jinak popsány ve vylučovacích kritériích A existuje souhlas, že to povolí jak zkoušející, tak lékař Amgen Medical Monitor.
• Přítomnost klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, paréza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
• Důkaz o postižení CNS NHL.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

• Vyloučení infekce hepatitidy na základě následujících výsledků a/nebo kritérií:

  • Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (indikující chronickou hepatitidu B nebo nedávnou akutní hepatitidu B).
  • Negativní HBsAg a pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B: Je nezbytný test na DNA viru hepatitidy B polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Detekovatelná DNA viru hepatitidy B naznačuje okultní hepatitidu B.
  • Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCVAb): Je nezbytný test na přítomnost RNA viru hepatitidy C pomocí PCR. Detekovatelná RNA viru hepatitidy C naznačuje chronickou hepatitidu C.

• Anamnéza jiné malignity než B-NHL za poslední 3 roky s výjimkou:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 3 roky před zařazením do studie a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění.
  • Intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu rakoviny prostaty.
  • Adekvátně léčený uroteliální papilární neinvazivní karcinom nebo karcinom in situ.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů po první dávce AMG 562.
• Arteriální trombóza v anamnéze (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka) během 12 měsíců po první dávce AMG 562.
• Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu k léčbě do 7 dnů po první dávce AMG 562. POZNÁMKA: Jednoduchá infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny po konzultaci se sponzorem a pokud reagují na aktivní léčbu.
• Subjekt má známou citlivost na imunoglobuliny nebo jakýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování.
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni praktikovat vysoce účinnou metodu(y) antikoncepce během studie po dobu 110 dnů (ženy) a 170 dnů (muži) po podání poslední dávky studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří sexuální abstinence (muži, ženy); vasektomie; bilaterální tubární ligace/okluze; nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem (IUD) (ženy).
• Ženy, které kojí/kojí nebo které plánují kojit během studie do 110 dnů po podání poslední dávky studovaného léku.
• Samice s pozitivním těhotenským testem.
• Ženy plánující otěhotnět během studie do 110 dnů po podání poslední dávky studovaného léku.
• Muži, kteří nejsou ochotni zdržet se dárcovství spermií během studie do 170 dnů po podání poslední dávky studovaného léku.
• Je pravděpodobné, že subjekty nebudou k dispozici pro dokončení všech studijních návštěv nebo postupů vyžadovaných protokolem, včetně aspirátů/biopsií BM, a/nebo pro dodržení všech požadovaných postupů studie podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky relevantní souběžné poruchy, stavu nebo nemoci (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie vyžadující léčbu v době screeningu) s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru společnosti Amgen, pokud by byl konzultován, nepředstavuje riziko pro bezpečnost subjektu ani nenarušuje hodnocení, postupy nebo dokončení studie.