Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia dell'AMG 562 in soggetti con linfoma diffuso a grandi cellule B r/r, linfoma a cellule del mantello o linfoma follicolare

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.

• B-NHL comprovato da biopsia, tra cui:

  • DLBCL, che include anche DLBCL che rappresenta la trasformazione del NHL indolente (compresi linfoma follicolare, della zona marginale e linfoplasmocitica esclusa la leucemia linfocitica cronica o linfoma di Hodgkin) e DLBCL con alterazioni di MYC e BCL2 e/o BCL6 descritti anche come double-hit e triple linfomi colpiti.
  • FL
  • MCL Sono escluse le presentazioni di queste istologie con presenza sostanziale di cellule maligne nel flusso sanguigno (conta linfocitaria ≥ 7 x 10^9/L), incluse tutte le presentazioni leucemiche.

Le seguenti istologie non sono ammissibili:

Linfoma linfoblastico Linfoma di Burkitt Eventuali istologie non specificatamente menzionate devono essere discusse con il Medical Monitor

• I soggetti con trasformazione del linfoma indolente devono aver ricevuto la terapia dopo una diagnosi di trasformazione appropriata per l'istologia aggressiva.

  - Sono ammessi soggetti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento mirato al CD19 (la terapia cellulare CAR-T è esclusa). È necessaria una biopsia dopo il trattamento mirato al CD19 a meno che non siano accessibili lesioni o il rischio della biopsia sia ritenuto troppo alto dallo sperimentatore Per la Parte 2 (Espansione nei pazienti con DLBCL): solo DLBCL comprovato da biopsia (biopsia provata almeno alla diagnosi primaria ), compreso il DLBCL che rappresenta la trasformazione del NHL indolente (inclusi linfoma follicolare, della zona marginale e linfoplasmocitico, esclusa la leucemia linfocitica cronica o il linfoma di Hodgkin). Altre istologie non sono ammissibili.

• Sono escluse le presentazioni di queste istologie con presenza sostanziale di cellule maligne nel flusso sanguigno (conta linfocitaria ≥ 7 x 10^9/L), incluse tutte le presentazioni leucemiche.
• I soggetti con trasformazione del linfoma indolente devono aver ricevuto la terapia dopo una diagnosi di trasformazione appropriata per l'istologia aggressiva come descritto nei criteri di inclusione.
• Sono ammessi i soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento mirato al CD19 (la terapia cellulare CAR-T è esclusa) È necessaria una biopsia dopo il trattamento mirato al CD19 a meno che non siano accessibili lesioni o il rischio della biopsia sia ritenuto troppo alto dallo sperimentatore - Per DLBCL: Refrattaria (nessuna precedente CR/CMR) alla prima o successiva linea di trattamento o recidivante (precedente CR/CMR) dopo due o più trattamenti precedenti, con almeno un trattamento costituito da chemioterapia multiagente standard contenente un'antraciclina E un agente anti-CD20 approvato . Esempi di terapia appropriata includono ma non sono limitati a R-CHOP (14 o 21), R-CHOEP e DA-R-EOCH.

Per FL: refrattario (nessuna precedente CR/CMR) alla prima o successiva linea di trattamento o recidivato (precedente CR/CMR) dopo tre o più trattamenti precedenti, con almeno un trattamento consistente in una chemioterapia standard contenente un agente anti-CD20 approvato .

Esempi di terapia appropriata includono ma non sono limitati a R-CHOP, R-CVP e BR.

Per MCL: refrattario (nessuna precedente CR/CMR) alla prima o successiva linea di trattamento o recidivato (precedente CR/CMR) dopo tre o più trattamenti precedenti, con almeno un trattamento consistente in una chemioterapia standard contenente un agente anti-CD20 approvato . Esempi di terapia appropriata includono ma non sono limitati a R-CHOP, BR e iper-CVAD in alternanza con R-MTX/Ara-C.

Per i soggetti con B-NHL refrattario e che hanno ricevuto radioterapia, la positività alla PET deve essere dimostrata non meno di 6 settimane dopo l'ultima dose di radioterapia

• Aspettativa di vita minima di 12 settimane
• Malattia misurabile radiograficamente con una lesione linfonodale chiaramente delimitata di almeno 1,5 cm nella sua dimensione massima o una lesione extranodale bersaglio di almeno 1,0 cm nella sua dimensione massima. Nella fase di esplorazione della dose, nel caso in cui la malattia non sia misurabile radiograficamente, la positività PET (cioè Deauville ≥4) è invece accettabile.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Parametri di laboratorio (completati entro 14 giorni prima dell'arruolamento):

Ematologia:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Piastrine ≥ 75 x 10^9/L

Chimica:

• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale (TBL) < 2x ULN (tranne che per malattia di Gilbert o coinvolgimento epatico con linfoma)

Criteri di esclusione:

• Trattamento entro 30 giorni prima dell'arruolamento con un altro dispositivo o farmaco sperimentale (studio/studi clinici interventistici). Sono escluse altre procedure sperimentali durante la partecipazione a questo studio (sono consentiti studi osservazionali).

• Precedente terapia antitumorale come specificato di seguito:

  • Devono essere trascorse almeno 6 settimane da qualsiasi precedente terapia con molecole del checkpoint immunitario inibitorio/stimolante sistemico (ad esempio, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisti OX40, agonisti 4-1BB, ecc.) prima della prima dose di AMG 562.
  • Altre terapie antitumorali mirate (chemioterapia, terapia molecolare mirata, steroidi) entro 14 giorni o 5 emivite (quale sia mai la più lunga) prima della prima dose di AMG 562. I pazienti che richiedono un trattamento continuato a causa di una malattia aggressiva possono essere inclusi solo se c'è accordo sia con lo sperimentatore che con l'Amgen Medical Monitor.
  • Radioterapia completata entro 28 giorni prima della prima dose di AMG 562.
  • HSCT autologo entro sei settimane prima dell'inizio del trattamento con AMG 562.
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi precedente trattamento con terapia anticorpale (ad eccezione degli inibitori del checkpoint immunitario) prima della prima dose di AMG 562.
• Terapie cellulari CAR-T dirette da CD19 precedenti
• Precedente trapianto allogenico.
• Per la Parte 2 (Espansione in pazienti con DLBCL): pazienti non avidi di fluorodesossiglucosio.
• Elettrocardiogramma (ECG) al basale QTc > 470 msec.
• Malattie autoimmuni che richiedono una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva. Il paziente può essere incluso se il trattamento viene interrotto più di 3 mesi prima della prima dose di AMG 562 con una bassa probabilità di recidiva E se c'è accordo sia con lo sperimentatore che con l'Amgen Medical Monitor.
• Tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale, definita come non risolta a CTCAE versione 4.0 grado 1, o ai livelli dettati nei criteri di ammissibilità ad eccezione dell'alopecia o delle tossicità da precedente terapia antitumorale che sono considerate irreversibili (definite come aventi stato presente e stabile per > 28 giorni) che possono essere consentiti se non sono descritti diversamente nei criteri di esclusione E c'è accordo a consentire sia da parte dello sperimentatore che dell'Amgen Medical Monitor.
• Presenza di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevanti come epilessia, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi.
• Evidenza del coinvolgimento del SNC da parte del NHL.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Esclusione dell'infezione da epatite sulla base dei seguenti risultati e/o criteri:

  • Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (indicativo di epatite B cronica o epatite B acuta recente).
  • HBsAg negativo e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B: è necessario il dosaggio del DNA del virus dell'epatite B mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Il DNA rilevabile del virus dell'epatite B suggerisce un'epatite B occulta.
  • Anticorpo del virus dell'epatite C positivo (HCVAb): è necessario il dosaggio dell'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR. L'RNA del virus dell'epatite C rilevabile suggerisce l'epatite cronica C.

• Storia di tumori maligni diversi da B-NHL negli ultimi 3 anni ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 3 anni prima dell'arruolamento e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
  • Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata.
  • Carcinoma papillare uroteliale non invasivo adeguatamente trattato o carcinoma in situ.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dalla prima dose AMG 562.
• Storia di trombosi arteriosa (ad es. ictus o attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi dalla prima dose di AMG 562.
• Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altra natura che richiedano antimicrobici EV per la gestione entro 7 giorni dalla prima dose di AMG 562. NOTA: UTI semplici e faringite batterica non complicata sono consentite previa consultazione con lo sponsor e se rispondono al trattamento attivo.
• Il soggetto ha una sensibilità nota alle immunoglobuline o a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione.
• - Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non sono disposti a praticare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante lo studio per 110 giorni (femmine) e 170 giorni (maschi) dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi altamente efficaci di controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale (maschi, femmine); vasectomia; legatura/occlusione bilaterale delle tube; o un preservativo con spermicida (maschi) in combinazione con il controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino (IUD) (femmine).
• - Donne che allattano/allattano o che pianificano di allattare durante lo studio fino a 110 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Donne con un test di gravidanza positivo.
• Donne che pianificano una gravidanza durante lo studio fino a 110 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Maschi che non sono disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio fino a 170 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Soggetti che potrebbero non essere disponibili per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, inclusi aspirati/biopsie di midollo osseo, e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia concomitante clinicamente rilevante (per es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca che richieda terapia al momento dello screening) ad eccezione di quelli descritti sopra che, a parere del ricercatore o monitor medico Amgen, se consultato, non rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.