Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von AMG 562 bei Patienten mit r/r diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, Mantelzell-Lymphom oder follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Der Proband hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einverständniserklärung abgegeben
• Alter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

• Biopsiegeprüftes B-NHL einschließlich:

  • DLBCL, das auch DLBCL umfasst, das eine Transformation von indolentem NHL darstellt (einschließlich follikulärem, Marginalzonen- und lymphoplasmatischem Lymphom, ausgenommen chronische lymphatische Leukämie oder Hodgkin-Lymphom) und DLBCL mit Veränderungen von MYC und BCL2 und/oder BCL6, die auch als Double-Hit und Triple beschrieben werden -betroffene Lymphome.
  • FL
  • MCL Präsentationen dieser Histologien mit erheblichem Auftreten bösartiger Zellen in den Blutkreislauf (Lymphozytenzahl ≥ 7 x 10^9/L), einschließlich aller leukämischen Präsentationen, sind ausgeschlossen.

Die folgenden Histologien sind nicht förderfähig:

Lymphoblastisches Lymphom Burkitt-Lymphom Alle nicht ausdrücklich erwähnten Histologien müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden

• Patienten mit einer Transformation eines indolenten Lymphoms müssen nach einer Diagnose einer Transformation, die für eine aggressive Histologie geeignet ist, eine Therapie erhalten haben.

  - Probanden, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Behandlung erhalten haben, sind erlaubt (CAR-T-Zelltherapie ist ausgeschlossen). Eine Biopsie nach einer auf CD19 gerichteten Behandlung ist erforderlich, es sei denn, es sind keine Läsionen zugänglich oder das Risiko der Biopsie wird vom Prüfarzt als zu hoch erachtet ), einschließlich DLBCL, das eine Transformation von indolentem NHL darstellt (einschließlich follikulärem, Marginalzonen- und lymphoplasmatischem Lymphom, ausgenommen chronische lymphatische Leukämie oder Hodgkin-Lymphom), sind förderfähig. Andere Histologien sind nicht geeignet.

• Präsentationen dieser Histologien mit erheblichem Vorkommen maligner Zellen in den Blutkreislauf (Lymphozytenzahl ≥ 7 x 10^9/L), einschließlich aller leukämischen Präsentationen, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit Transformation eines indolenten Lymphoms müssen nach einer Transformationsdiagnose eine Therapie erhalten haben, die für eine aggressive Histologie geeignet ist, wie in den Einschlusskriterien beschrieben.
• Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Behandlung erhalten haben, sind erlaubt (CAR-T-Zelltherapie ist ausgeschlossen). Eine Biopsie nach einer gegen CD19 gerichteten Behandlung ist erforderlich, es sei denn, es sind keine Läsionen zugänglich oder das Risiko der Biopsie wird vom Prüfarzt als zu hoch erachtet. - Für DLBCL: Refraktär (keine vorherige CR/CMR) gegenüber der ersten oder späteren Behandlungslinie oder rezidiviert (vorherige CR/CMR) nach zwei oder mehr vorherigen Behandlungen, wobei mindestens eine Behandlung aus einer Standard-Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen bestand, die ein Anthracyclin UND ein zugelassenes Anti-CD20-Mittel enthielt . Beispiele geeigneter Therapien schließen R-CHOP (14 oder 21), R-CHOEP und DA-R-EOCH ein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Für FL: Refraktär (keine vorherige CR/CMR) gegenüber der ersten oder späteren Behandlungslinie oder rezidiviert (vorherige CR/CMR) nach drei oder mehr vorherigen Behandlungen, wobei mindestens eine Behandlung aus einer Standard-Chemotherapie mit einem zugelassenen Anti-CD20-Mittel bestand .

Beispiele geeigneter Therapien umfassen R-CHOP, R-CVP und BR, sind aber nicht darauf beschränkt.

Für MCL: Refraktär (keine vorherige CR/CMR) gegenüber der ersten oder späteren Behandlungslinie oder rezidiviert (vorherige CR/CMR) nach drei oder mehr vorherigen Behandlungen, wobei mindestens eine Behandlung aus einer Standard-Chemotherapie mit einem zugelassenen Anti-CD20-Wirkstoff bestand . Beispiele für eine geeignete Therapie sind unter anderem R-CHOP, BR und Hyper-CVAD im Wechsel mit R-MTX/Ara-C.

Bei Patienten mit refraktärem B-NHL, die eine Strahlentherapie erhalten haben, sollte die PET-Positivität frühestens 6 Wochen nach der letzten Dosis der Strahlentherapie nachgewiesen werden

• Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
• Röntgenologisch messbare Erkrankung mit einer klar abgegrenzten nodalen Läsion von mindestens 1,5 cm in ihrer größten Ausdehnung oder einer extranodalen Zielläsion von mindestens 1,0 cm in ihrer größten Ausdehnung. In der Dosiserkundungsphase, falls die Erkrankung nicht radiologisch messbar ist, ist stattdessen eine PET-Positivität (d. h. Deauville ≥4) akzeptabel.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Laborparameter (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung ausgefüllt):

Hämatologie:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/L

Chemie:

• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet mit Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin (TBL) < 2x ULN (außer Gilbert-Krankheit oder Leberbeteiligung mit Lymphom)

Ausschlusskriterien:

• Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme mit einem anderen Prüfprodukt oder Medikament (interventionelle klinische Studie/Studien). Andere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen (Beobachtungsstudien sind zulässig).

• Vorherige Krebstherapie wie unten angegeben:

  • Vor der ersten Dosis von AMG 562 müssen mindestens 6 Wochen seit einer vorherigen systemischen hemmenden/stimulierenden Immun-Checkpoint-Molekültherapie (z. B. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten usw.) vergangen sein.
  • Andere zielgerichtete Krebstherapie (Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Steroide) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis von AMG 562. Patienten, die aufgrund einer aggressiven Erkrankung eine weitere Behandlung benötigen, dürfen nur eingeschlossen werden, wenn sowohl der Prüfarzt als auch der medizinische Monitor von Amgen zustimmen.
  • Die Strahlentherapie wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von AMG 562 abgeschlossen.
  • Autologe HSZT innerhalb von sechs Wochen vor Beginn der Behandlung mit AMG 562.
  • Vor der ersten Dosis von AMG 562 müssen mindestens 4 Wochen seit einer vorherigen Behandlung mit Antikörpertherapie (Ausnahme Immuncheckpoint-Inhibitoren) vergangen sein.
• Frühere CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapien
• Vorherige allogene HSCT.
• Für Teil 2 (Expansion bei Patienten mit DLBCL): Patienten ohne Fluordeoxyglucose.
• Baseline-Elektrokardiogramm (EKG) QTc > 470 ms.
• Autoimmunerkrankungen, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erfordern. Der Patient kann aufgenommen werden, wenn die Behandlung mehr als 3 Monate vor der ersten Dosis von AMG 562 mit geringer Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls abgebrochen wird UND wenn sowohl der Prüfarzt als auch der Amgen Medical Monitor einverstanden sind.
• Nicht abgeklungene Toxizität durch vorherige Antitumortherapie, definiert als nicht auf CTCAE Version 4.0 Grad 1 oder auf die in den Zulassungskriterien vorgeschriebenen Werte abgeklungen, mit Ausnahme von Alopezie oder Toxizitäten aus vorheriger Antitumortherapie, die als irreversibel gelten (definiert als mit vorhanden und stabil seit > 28 Tagen), die zulässig sein können, wenn sie in den Ausschlusskriterien nicht anders beschrieben sind UND sowohl der Prüfarzt als auch der medizinische Monitor von Amgen dies zulassen.
• Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS) wie Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
• Nachweis einer ZNS-Beteiligung durch NHL.
• Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).

• Ausschluss einer Hepatitis-Infektion aufgrund folgender Ergebnisse und/oder Kriterien:

  • Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B oder kürzlich aufgetretene akute Hepatitis B).
  • Negatives HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper: Ein Assay auf Hepatitis-B-Virus-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ist erforderlich. Nachweisbare Hepatitis-B-Virus-DNA deutet auf okkulte Hepatitis B hin.
  • Positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCVAb): Ein Test auf Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR ist erforderlich. Nachweisbare Hepatitis-C-Virus-RNA weist auf eine chronische Hepatitis C hin.

• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als B-NHL innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit seit ≥ 3 Jahren vor der Aufnahme behandelt wurde und vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs.
  • Angemessen behandeltes nichtinvasives Karzinom der Urothelpapillen oder Karzinom in situ.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis AMG 562.
• Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose (z. B. Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke) innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis von AMG 562.
• Vorhandensein einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die intravenöse antimikrobielle Mittel zur Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis AMG 562 erfordert. HINWEIS: Einfache HWI und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind nach Rücksprache mit dem Sponsor und bei Ansprechen auf eine aktive Behandlung zulässig.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie über 110 Tage (Frauen) und 170 Tage (Männer) nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören sexuelle Abstinenz (Männer, Frauen); Vasektomie; bilaterale Tubenligatur/-okklusion; oder ein Kondom mit Spermizid (Männer) in Kombination mit einer hormonellen Empfängnisverhütung oder einem Intrauterinpessar (IUP) (Frauen).
• Frauen, die stillen/stillen oder während der Studie bis zu 110 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments stillen möchten.
• Frauen mit positivem Schwangerschaftstest.
• Frauen, die planen, während der Studie bis 110 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.
• Männer, die nicht bereit sind, während der Studie bis zu 170 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.
• Studienteilnehmer, die nach bestem Wissen des Studienteilnehmers und des Prüfarztes wahrscheinlich nicht zur Verfügung stehen, um alle protokollerforderlichen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Knochenmarkabsaugungen/-biopsien, abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
• Anamnese oder Hinweise auf andere klinisch relevante gleichzeitige Störungen, Zustände oder Krankheiten (z. B. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die zum Zeitpunkt des Screenings eine Therapie erfordern) mit Ausnahme der oben genannten, nach Ansicht des Prüfarzt oder medizinischer Monitor von Amgen würde, wenn er konsultiert wird, kein Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen.