Autologní transplantace kmenových buněk u pacientů se systémovou sklerózou (SSc)

Skupina 1: Děti, dospívající a mladí dospělí (Kohorta 1)

Zařazení:

Jednotlivci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii.

1. Pacient, rodič nebo zákonný zástupce musí dát písemný informovaný souhlas. U pacientů ve věku ≥ 168 let, kteří jsou schopni vývoje, bude získán souhlas nebo potvrzení.
2. Věk 8–24 včetně, v době udělení souhlasu.
3. Ve věku ≤ 19 let byla diagnostikována systémová skleróza (SSc).

4. Neschopnost reagovat, konkrétně žádné zlepšení nebo progrese onemocnění, na alespoň 2 chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARDS) během 12 měsíců od souhlasu s kterýmkoli z následujících stavů:

   1. Progrese ztluštění kůže za posledních 6 měsíců nebo Modified Rodnan skin score (mRSS) ≥ 20

   2. Progrese ILD do 18 měsíců před udělením souhlasu. Postup bude určen jedním z následujících způsobů:

      • CT sken ukazuje zvýšené opacity zabroušeného skla nebo síťování NEBO
      • Testování funkce plic (PFT) ukazující pokles předpokládané hodnoty FVC % nebo DLCO % o ≥ 10 %.
   3. Myositida - CPK > 2x horní hranice normy nebo MRI v souladu s myositidou
   4. Skóre hodnocení dětské myositidy < 30
   5. Artritida
   6. Vředy na digitální špičce
5. Kardiologické povolení k transplantaci kmenových buněk (dokumentováno v lékařské tabulce subjektu)
6. Negativní na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B a virus hepatitidy C, vše potvrzeno testem PCR.
7. Negativní těhotenský test pro ženy. kteří dosáhli menarché.

87. Všechny ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním metody antikoncepce schválené FDA po dobu až 24 měsíců po BMT nebo po dobu, kdy budou užívat jakékoli léky, které mohou poškodit těhotenství, nenarozené dítě nebo mohou způsobit vrozená vada.

Vyloučení:

Jedinci, kteří splňují některé z těchto kritérií, nejsou způsobilí pro tuto studii.

1. FVC < 35 %, stanoveno testy funkce plic u osob, které jsou schopny adekvátně dokončit spirometrii (podle rozhodnutí zkoušejícího)
2. O2 seděl < 92 % v klidu na vzduchu v místnosti
3. Odhadovaný CrCl < 40 ml/min, pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce na základě skutečné tělesné hmotnosti.
4. Aktivní, neléčená renální krize SSc v době souhlasu.
5. ALT > 4x horní hranice normálu.
6. Aktivní, nekontrolovaná infekce, která by byla kontraindikací bezpečného použití vysokodávkované imunosupresivní terapie nebo cyklofosfamidu.

7. Hematologické abnormality definované kterýmkoli z následujících periferních krevních obrazů:

   1. ANC < 1500 buněk/ul.
   2. Krevní destičky < 100 000 buněk/ul.
   3. Hemoglobin < 9,0 g/dl.
8. Malignita během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného spinocelulárního karcinomu, bazaliomu nebo karcinomu in situ. Léčba by měla být dokončena se stavem vyléčení/remise dokumentovaným po dobu nejméně 2 let.
9. Minulé nebo současné zdravotní problémy nebo nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření nebo laboratorního testování, které nejsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího mohou představovat další rizika vyplývající z účasti ve studii, mohou narušit schopnost účastníka dodržovat požadavky studie nebo které mohou ovlivnit kvalitu nebo interpretaci údajů získaných ze studie.

Kohorta 2 pro dospělé

Zařazení:

Jednotlivci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii.

1. Pacient, rodič nebo zákonný zástupce musí dát písemný informovaný souhlas. U pacientů ve věku ≥ 16 let, kteří jsou schopni vývoje, bude získán souhlas nebo potvrzení.
2. Věk 1618-705560 včetně, v době udělení souhlasu. Pacienti do 24 let s diagnostikovaným SSc ve věku ≤ 19 let budou zařazeni do kohorty 1 a hodnoceni podle kritérií pro děti a mladé dospělé uvedených v částech 3.1.1 a 3.1.2.
3. Diagnostikována systémovou sklerózou (SSc) podle kritérií ACR/EULAR 2013 (van den Hoogen et al., 2013).

4. Všichni pacienti musí splňovat buď následující kritéria kůže nebo ILD. Doba trvání onemocnění je definována jako doba od prvního non-Raynaudova symptomu.

   Kožní kritéria: Difuzní SSc, definované přítomností proximálního ztluštění kůže a:

   Odpověď: Trvá-li onemocnění < 2 roky, musí mít pacienti vypočítané skóre predikce rizika úmrtnosti, které je řadí do kategorie středního nebo vysokého rizika (Domsic et al., 2016). Kritéria výpočtu viz dodatek 5.

   B. Trvá-li onemocnění > 2 roky, musí mít pacienti známky aktivního kožního onemocnění na základě 1) zhoršujícího se Modified Rodnan Skin Score (MRSS) v předchozích třech měsících nebo 2) přítomnosti hmatatelných třecích šlach.

   Kritéria ILD:

   A. Přítomnost rozpoznané fibrózy při zobrazení < 2 roky A buď > 10 % postižení plic pomocí CT skenu nebo FVC % před < 80 % nebo B. Fibróza na zobrazení libovolného trvání s poklesem FVC % před ≥ 10 % za předchozích 12–18 měsíců.

5. Negativní na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B a virus hepatitidy C, vše potvrzeno testem PCR.
6. Negativní těhotenský test pro ženy.
7. Všechny ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním metody antikoncepce schválené FDA po dobu až 24 měsíců po BMT nebo po dobu, kdy budou užívat jakékoli léky, které mohou poškodit těhotenství, nenarozené dítě nebo mohou způsobit vrozená vada.

Kritéria vyloučení Jednotlivci, kteří splňují kterékoli z těchto kritérií, nejsou způsobilí pro tuto studii.

1. Středně těžké až těžké srdeční postižení definované kterýmkoli z následujících:

   1. Klasifikace srdečního selhání podle New York Heart Association ≥3.
   2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno srdeční MRI.
   3. Významná plicní hypertenze pro subjekty ve věku ≥ 18 let, definovaná jako průměr PASP ≥30 mmHg stanovený katetrizací pravého srdce, nebo pro subjekty ve věku ≤ 17 let, definovaný jako průměrný PASP >45 mmHg, stanovený echokardiogramem.
   4. Síňová tachykardie, fibrilace síní nebo flutter síní trvající ≥ 1 minutu, stanovené elektrokardiogramem (EKG) nebo monitorem srdečních příhod a/nebo implantovaným smyčkovým záznamníkem (je-li k dispozici), nebo při antiarytmické léčbě výše uvedených arytmií.
   5. Komorová tachykardie ≥6 tepů při frekvenci ≥100 tepů za minutu, stanovená pomocí EKG nebo monitoru srdečních událostí a/nebo implantovaného smyčkového záznamníku (je-li k dispozici), nebo na antiarytmické léčbě jakékoli komorové arytmie.
   6. Blok levého raménka, bifascikulární srdeční blok, Mobitzova 2 srdeční blokáda, kompletní srdeční blok nebo infarktový obraz podle EKG nebo monitoru srdečních událostí a/nebo implantovaného smyčkového záznamníku
   7. Přítomnost kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru defibrilátoru.

2. Středně těžké až těžké plicní postižení definované kterýmkoli z následujících:

   1. DLCO korigované na hemoglobin < 45 %, stanovené testy funkce plic.
   2. FVC < 45 %, stanoveno testy funkce plic.
   3. pO2 <70 mmHg, stanoveno arteriálním krevním plynem (nevztahuje se na subjekty ve věku ≤ 17 let).
   4. pCO2 ≥ 45 bez doplňkového O2 stanoveného arteriálním krevním plynem (nevztahuje se na subjekty ve věku ≤ 17 let).
   5. O2 seděl < 92 % v klidu bez doplňkového O2, určeno arteriálním krevním plynem (nevztahuje se na subjekty ve věku ≤ 17 let).
   6. Šestiminutová procházka (6 MW) výsledky < 400 stop.

3. Steroidní terapie definovaná jedním z následujících způsobů:

   1. Subjekty, které dostávaly > 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu během 30 dnů před zahájením kondicionačního režimu v den -21.
   2. Jedinci, kteří byli léčeni pro souběžná onemocnění (např. astma) ekvivalentem prednisonu 1 mg/kg/den nebo jeho ekvivalentem po dobu > 5 dnů při > 2 příležitostech během předchozích 12 měsíců (před kondicionováním) nebo > 1 příležitosti v předchozích 6 měsíců (před kondicionováním).
4. Odhadovaný CrCl < 40 ml/min, pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce na základě skutečné tělesné hmotnosti.
5. Sérový kreatinin > 2,0 mg/dl.
6. Aktivní, neléčená renální krize SSc v době souhlasu.
7. Závislost na nutriční suplementaci/hyperalimentaci.
8. Aktivní žaludeční antrální vaskulární ektázie (GAVE), definovaná poklesem hemoglobinu větším než 1 g/dl v předchozích 60 dnech, přisuzovaná GAVE.

9. Aktivní hepatitida definovaná kterýmkoli z následujících:

   1. AST > 2x horní hranice normálu.
   2. ALT > 2x horní hranice normálu.
   3. Bilirubin >2x horní hranice normálu.
10. Důkaz středně těžké až těžké periportální fibrózy, stanovený biopsií jater, pokud je to vhodné.
11. Aktivní, nekontrolovaná infekce, která by byla kontraindikací bezpečného použití vysokodávkované imunosupresivní terapie nebo cyklofosfamidu.

12. Hematologické abnormality definované kterýmkoli z následujících periferních krevních obrazů:

    1. ANC < 1500 buněk/ul.
    2. Krevní destičky < 100 000 buněk/ul.
    3. Hemoglobin < 9,0 g/dl.
13. Důkaz myelodysplazie (MDS), potvrzený aspirátem kostní dřeně, je-li to relevantní.
14. Malignita během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného spinocelulárního karcinomu, bazaliomu nebo karcinomu in situ. Léčba by měla být dokončena se stavem vyléčení/remise dokumentovaným po dobu nejméně 2 let, s výjimkou hormonální léčby karcinomu prsu.
15. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
16. Užívání tabáku podle přijetí subjektu během předchozích 4 týdnů od udělení souhlasu.
17. Anamnéza citlivosti na myší proteiny nebo proteiny E. coli.
18. Známá anamnéza zneužívání návykových látek, určená lékařským záznamem nebo přijetím subjektu, do 6 měsíců od udělení souhlasu.
19. Pacient se systémovou reakcí na antithymocytární globulin nebo jakýkoli jiný koňský gamaglobulinový přípravek
20. Minulé nebo současné zdravotní problémy nebo nálezy z fyzikálního vyšetření nebo laboratorního testování, které nejsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího mohou představovat další rizika vyplývající z účasti ve studii, mohou narušit schopnost účastníka splnit požadavky studie nebo které mohou ovlivnit kvalitu nebo interpretaci dat získaných ze studie.