Autologe Stammzelltransplantation bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc)

Kohorte 1: Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene (Kohorte 1)

Aufnahme:

Einzelpersonen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen.

1. Der Patient, die Eltern oder der Erziehungsberechtigte müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben. Bei Patienten im Alter von ≥ 168 Jahren, die entwicklungsfähig sind, wird eine Zustimmung oder Bestätigung eingeholt.
2. Alter 8-24, einschließlich, zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Im Alter von ≤19 Jahren mit systemischer Sklerose (SSc) diagnostiziert.

4. Nichtansprechen, insbesondere keine Besserung oder Progression der Erkrankung, auf mindestens 2 krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDS) innerhalb von 12 Monaten nach Einwilligung mit einer der folgenden Erkrankungen:

   1. Fortschreiten der Hautverdickung in den letzten 6 Monaten oder modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥ 20

   2. Fortschreiten der ILD innerhalb von 18 Monaten vor Zustimmung. Die Progression wird durch eine der folgenden Methoden bestimmt:

      • CT-Scan mit erhöhten Milchglastrübungen oder Netzen ODER
      • Lungenfunktionstests (PFTs), die eine Abnahme des vorhergesagten FVC-%- oder DLCO-%-Werts von ≥ 10 % zeigen.
   3. Myositis – CPK > 2x Obergrenze des Normalwerts oder MRT im Einklang mit Myositis
   4. Bewertungspunktzahl für Myositis bei Kindern < 30
   5. Arthritis
   6. Ulzerationen an der Fingerspitze
5. Kardiologische Freigabe zur Stammzelltransplantation (dokumentiert in der Patientenakte)
6. Negativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B-Virus und Hepatitis C-Virus, alle durch PCR-Tests bestätigt.
7. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen. die die Menarche erreicht haben.

87. Alle Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen zustimmen, eine von der FDA zugelassene Methode zur Empfängnisverhütung bis zu 24 Monate nach der KMT anzuwenden oder solange sie Medikamente einnehmen, die einer Schwangerschaft oder einem ungeborenen Kind schaden oder eine Schwangerschaft verursachen können Geburtsfehler.

Ausschluss:

Personen, die eines dieser Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet.

1. FVC < 35 %, bestimmt durch Lungenfunktionstests für diejenigen, die in der Lage sind, die Spirometrie angemessen abzuschließen (gemäß Bestimmung des Prüfarztes)
2. O2 saß <92% im Ruhezustand in der Raumluft
3. Geschätzte CrCl <40 ml/min, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht.
4. Aktive, unbehandelte SSc-Nierenkrise zum Zeitpunkt der Einwilligung.
5. ALT > 4x Obergrenze des Normalwerts.
6. Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine Kontraindikation für die sichere Anwendung einer hochdosierten immunsuppressiven Therapie oder Cyclophosphamid wäre.

7. Hämatologische Anomalien, definiert durch eines der folgenden peripheren Blutbilder:

   1. ANC < 1500 Zellen/µl.
   2. Blutplättchen < 100.000 Zellen/µl.
   3. Hämoglobin < 9,0 g/dl.
8. Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, ausgenommen angemessen behandelter Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ. Die Behandlung sollte mit dokumentiertem Heilungs-/Remissionsstatus für mindestens 2 Jahre abgeschlossen sein.
9. Vergangene oder aktuelle medizinische Probleme oder Befunde aus der Anamnese, körperlichen Untersuchung oder Laboruntersuchungen, die oben nicht aufgeführt sind und die nach Ansicht des Prüfarztes zusätzliche Risiken für die Teilnahme an der Studie darstellen können, können die Fähigkeit des Teilnehmers zur Einhaltung beeinträchtigen Studienanforderungen oder die sich auf die Qualität oder Interpretation der aus der Studie gewonnenen Daten auswirken können.

Kohorte 2 für Erwachsene

Aufnahme:

Einzelpersonen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen.

1. Der Patient, die Eltern oder der Erziehungsberechtigte müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben. Bei Patienten ≥ 16 Jahren, die entwicklungsfähig sind, wird eine Zustimmung oder Bestätigung eingeholt.
2. Alter 1618-705560, einschließlich, zum Zeitpunkt der Einwilligung. Patienten bis zum Alter von 24 Jahren, bei denen SSc im Alter von ≤ 19 Jahren diagnostiziert wurde, werden in Kohorte 1 aufgenommen und gemäß den in Abschnitt 3.1.1 aufgeführten Kriterien für Kinder und junge Erwachsene bewertet und 3.1.2.
3. Diagnostiziert mit systemischer Sklerose (SSc) gemäß den ACR/EULAR-Kriterien von 2013 (van den Hoogen et al., 2013).

4. Alle Patienten müssen entweder die folgenden Haut- oder ILD-Kriterien erfüllen. Die Krankheitsdauer ist definiert als die Zeit ab dem ersten Nicht-Raynaud-Symptom.

   Hautkriterien: Diffuse SSc, definiert durch das Vorhandensein einer proximalen Hautverdickung und:

   A. Wenn die Krankheitsdauer < 2 Jahre beträgt, müssen die Patienten einen berechneten Mortalitätsrisiko-Vorhersagewert haben, der sie in die mittlere oder hohe Risikokategorie einordnet (Domsic et al., 2016). Siehe Anhang 5 für Berechnungskriterien.

   B. Bei einer Krankheitsdauer von > 2 Jahren müssen die Patienten Anzeichen einer aktiven Hauterkrankung haben, basierend auf 1) einer Verschlechterung des modifizierten Rodnan-Haut-Scores (MRSS) in den vorangegangenen drei Monaten oder 2) dem Vorhandensein von tastbaren Sehnenreibungen.

   ILD-Kriterien:

   A. Das Vorhandensein einer erkannten Fibrose bei der Bildgebung von < 2 Jahren UND entweder > 10 % der Lungenbeteiligung durch CT-Scan oder FVC % pred < 80 % oder B. Fibrose bei der Bildgebung beliebiger Dauer mit einem Rückgang der FVC % pred von ≥ 10 % in den vorangegangenen 12-18 Monaten.

5. Negativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B-Virus und Hepatitis C-Virus, alle durch PCR-Tests bestätigt.
6. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen.
7. Alle Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen zustimmen, eine von der FDA zugelassene Methode zur Empfängnisverhütung bis zu 24 Monate nach der KMT anzuwenden oder solange sie Medikamente einnehmen, die einer Schwangerschaft oder einem ungeborenen Kind schaden oder eine Schwangerschaft verursachen können Geburtsfehler.

Ausschlusskriterien Personen, die eines dieser Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet.

1. Mittelschwere bis schwere Herzbeteiligung, definiert durch eines der folgenden:

   1. Klassifikation der New York Heart Association für Herzinsuffizienz ≥3.
   2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch kardiale MRT.
   3. Signifikante pulmonale Hypertonie bei Personen ≥ 18 Jahren, definiert als mittlerer PASP ≥ 30 mmHg, bestimmt durch Rechtsherzkatheter, oder bei Personen ≤ 17 Jahren, definiert als mittlerer PASP > 45 mmHg, bestimmt durch Echokardiogramm.
   4. Vorhoftachykardie, Vorhofflimmern oder Vorhofflattern von ≥ 1 Minute Dauer, festgestellt durch Elektrokardiogramm (EKG) oder Herzereignismonitor und/oder implantierten Schleifenrekorder (falls zutreffend) oder unter antiarrhythmischer Therapie für die oben aufgeführten Arrhythmien.
   5. Ventrikuläre Tachykardie von ≥ 6 Schlägen mit einer Frequenz von ≥ 100 Schlägen pro Minute, festgestellt durch EKG oder Herzereignismonitor und/oder implantierten Loop-Recorder (falls zutreffend) oder unter einer antiarrhythmischen Therapie für eine ventrikuläre Arrhythmie.
   6. Linksschenkelblock, bifaszikulärer Herzblock, Mobitz-2-Herzblock, vollständiger Herzblock oder Infarktmuster, bestimmt durch EKG oder Herzereignismonitor und/oder implantierten Schleifenrekorder
   7. Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators.

2. Mäßige bis schwere Lungenbeteiligung, definiert durch eines der folgenden:

   1. Hämoglobinkorrigierter DLCO <45 %, bestimmt durch Lungenfunktionstests.
   2. FVC < 45 %, bestimmt durch Lungenfunktionstests.
   3. pO2 < 70 mmHg, bestimmt durch ein arterielles Blutgas (gilt nicht für Personen im Alter von ≤ 17 Jahren).
   4. pCO2 ≥45 ohne zusätzliches O2, bestimmt durch ein arterielles Blutgas (gilt nicht für Personen im Alter von ≤17 Jahren).
   5. O2 saß < 92 % in Ruhe ohne zusätzliches O2, bestimmt durch ein arterielles Blutgas (gilt nicht für Personen im Alter von ≤17 Jahren).
   6. 6-Minuten-Gehweg (6 MW) ergibt <400 Fuß.

3. Steroidtherapie, definiert durch eines der folgenden:

   1. Probanden, die > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des Konditionierungsschemas am Tag -21 erhalten haben.
   2. Patienten, die wegen Begleiterkrankungen (z. B. Asthma) mit dem Äquivalent von Prednison 1 mg/kg/Tag oder dessen Äquivalent für > 5 Tage bei > 2 Gelegenheiten während der letzten 12 Monate (vor der Konditionierung) oder > 1 Gelegenheit in behandelt wurden die letzten 6 Monate (vor der Konditionierung).
4. Geschätzte CrCl <40 ml/min, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht.
5. Serumkreatinin >2,0 mg/dl.
6. Aktive, unbehandelte SSc-Nierenkrise zum Zeitpunkt der Einwilligung.
7. Abhängigkeit von Nahrungsergänzung/Überernährung.
8. Aktive Magen-Antralgefäß-Ektasie (GAVE), definiert durch eine Abnahme des Hämoglobins um mehr als 1 g/dl in den vorangegangenen 60 Tagen, zurückzuführen auf GAVE.

9. Aktive Hepatitis, definiert durch eines der folgenden:

   1. AST > 2x Obergrenze des Normalwerts.
   2. ALT > 2x Obergrenze des Normalwerts.
   3. Bilirubin > 2x Obergrenze des Normalwerts.
10. Nachweis einer mittelschweren bis schweren periportalen Fibrose, bestimmt durch Leberbiopsie, falls zutreffend.
11. Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine Kontraindikation für die sichere Anwendung einer hochdosierten immunsuppressiven Therapie oder Cyclophosphamid wäre.

12. Hämatologische Anomalien, definiert durch eines der folgenden peripheren Blutbilder:

    1. ANC < 1500 Zellen/µl.
    2. Blutplättchen < 100.000 Zellen/µl.
    3. Hämoglobin < 9,0 g/dl.
13. Nachweis einer Myelodysplasie (MDS), bestätigt durch Knochenmarkaspirat, falls zutreffend.
14. Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, ausgenommen angemessen behandelter Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ. Die Behandlung sollte mit dokumentiertem Heilungs-/Remissionsstatus für mindestens 2 Jahre abgeschlossen sein, mit Ausnahme der Hormontherapie bei Brustkrebs.
15. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
16. Tabakkonsum nach Zulassung innerhalb der letzten 4 Wochen nach Einwilligung.
17. Geschichte der Empfindlichkeit gegenüber murinen Proteinen oder E. coli-Proteinen.
18. Bekannter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, bestimmt durch Krankenakte oder Zulassung des Probanden, innerhalb von 6 Monaten nach Einwilligung.
19. Patient mit systemischer Reaktion auf Anti-Thymozyten-Globulin oder andere Pferde-Gammaglobulinpräparate
20. Frühere oder aktuelle medizinische Probleme oder Befunde aus körperlichen Untersuchungen oder Labortests, die oben nicht aufgeführt sind und die nach Ansicht des Prüfarztes zusätzliche Risiken für die Teilnahme an der Studie darstellen können, können die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, die Studienanforderungen zu erfüllen oder die sich auf die Qualität oder Interpretation der aus der Studie gewonnenen Daten auswirken können.