Autologiczny przeszczep komórek macierzystych u pacjentów z twardziną układową (SSc)

Kohorta 1: dzieci, młodzież i młodzi dorośli (kohorta 1)

Włączenie:

Osoby muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do tego badania.

1. Pacjent, rodzic lub opiekun prawny musi wyrazić pisemną świadomą zgodę. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 168 lat, którzy są zdolni do rozwoju, uzyskana zostanie zgoda lub potwierdzenie.
2. Wiek 8-24 lata włącznie, w momencie wyrażenia zgody.
3. Zdiagnozowano twardzinę układową (SSc) w wieku ≤19 lat.

4. Brak odpowiedzi, w szczególności brak poprawy lub progresji choroby, na co najmniej 2 leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARDS) w ciągu 12 miesięcy od wyrażenia zgody z którymkolwiek z następujących warunków:

   1. Progresja zgrubienia skóry w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub Zmodyfikowana ocena skóry Rodnana (mRSS) ≥ 20

   2. Progresja ILD w ciągu 18 miesięcy przed wyrażeniem zgody. Progresja do ustalenia na podstawie jednego z poniższych:

      • Tomografia komputerowa wykazująca zwiększone zmętnienia lub siateczki matowego szkła LUB
      • Badanie czynności płuc (PFT) wykazujące spadek wartości przewidywanej FVC% lub DLCO% o ≥10%.
   3. Zapalenie mięśni – CPK > 2x górna granica normy lub MRI zgodne z zapaleniem mięśni
   4. Wynik oceny zapalenia mięśni u dzieci < 30
   5. Artretyzm
   6. Owrzodzenia końcówek palców
5. Zgoda kardiologiczna na przeszczep komórek macierzystych (udokumentowana w karcie medycznej podmiotu)
6. Ujemny dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B i wirusa zapalenia wątroby typu C, wszystkie potwierdzone testem PCR.
7. Negatywny test ciążowy dla kobiet. u których wystąpiła pierwsza miesiączka.

87. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej przez FDA metody kontroli urodzeń przez okres do 24 miesięcy po BMT lub tak długo, jak przyjmują leki, które mogą zaszkodzić ciąży, nienarodzonemu dziecku lub mogą spowodować wada wrodzona.

Wykluczenie:

Osoby, które spełniają którekolwiek z tych kryteriów, nie kwalifikują się do tego badania.

1. FVC <35%, określone na podstawie testów czynnościowych płuc dla osób zdolnych do prawidłowego wykonania spirometrii (zgodnie z ustaleniami badacza)
2. O2 sat <92% w spoczynku w powietrzu pokojowym
3. Szacunkowy CrCl <40 ml/min, przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta w oparciu o rzeczywistą masę ciała.
4. Czynny, nieleczony przełom nerkowy SSc w momencie wyrażenia zgody.
5. ALT > 4x górna granica normy.
6. Aktywna, niekontrolowana infekcja, która byłaby przeciwwskazaniem do bezpiecznego stosowania dużych dawek leków immunosupresyjnych lub cyklofosfamidu.

7. Nieprawidłowości hematologiczne określone przez którąkolwiek z następujących morfologii krwi obwodowej:

   1. ANC < 1500 komórek/µl.
   2. Płytki krwi < 100 000 komórek/µL.
   3. Hemoglobina < 9,0 g/dl.
8. Nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego, raka podstawnokomórkowego lub raka in situ. Leczenie powinno być zakończone z udokumentowanym stanem wyleczenia/remisji przez co najmniej 2 lata.
9. Przeszłe lub obecne problemy zdrowotne lub ustalenia z historii medycznej, badania fizykalnego lub badań laboratoryjnych niewymienione powyżej, które w opinii badacza mogą stwarzać dodatkowe ryzyko związane z udziałem w badaniu, mogą zakłócać zdolność uczestnika do przestrzegania wymagań badania lub które mogą mieć wpływ na jakość lub interpretację danych uzyskanych z badania.

Kohorta 2 dla dorosłych

Włączenie:

Osoby muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do tego badania.

1. Pacjent, rodzic lub opiekun prawny musi wyrazić pisemną świadomą zgodę. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 16 lat, którzy są zdolni do rozwoju, uzyskana zostanie zgoda lub potwierdzenie.
2. Wiek 1618-705560 włącznie, w momencie wyrażenia zgody. Pacjenci w wieku do 24 lat, u których rozpoznano SSc w wieku ≤ 19 lat, zostaną włączeni do kohorty 1 i poddani ocenie zgodnie z kryteriami pediatrycznymi i kryteriami dotyczącymi młodych dorosłych wymienionymi w częściach 3.1.1 i 3.1.2.
3. Zdiagnozowano twardzinę układową (SSc), zgodnie z kryteriami ACR/EULAR z 2013 r. (van den Hoogen i in., 2013).

4. Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria dotyczące skóry lub ILD. Czas trwania choroby definiuje się jako czas od wystąpienia pierwszego objawu innego niż objaw Raynauda.

   Kryteria skórne: rozlana SSc, zdefiniowana na podstawie obecności proksymalnego zgrubienia skóry oraz:

   A. Jeśli czas trwania choroby wynosi <2 lata, pacjenci muszą mieć obliczony wynik przewidywania ryzyka zgonu, który umieszcza ich w kategorii średniego lub wysokiego ryzyka (Domsic i in., 2016). Patrz Dodatek 5, aby zapoznać się z kryteriami obliczeń.

   B. Jeśli choroba trwa dłużej niż 2 lata, pacjenci muszą mieć dowody na aktywną chorobę skóry na podstawie 1) pogorszenia zmodyfikowanej skali Rodnan Skin Score (MRSS) w ciągu ostatnich trzech miesięcy lub 2) obecności wyczuwalnych otarć ścięgien.

   Kryteria ILD:

   A. Obecność rozpoznanego zwłóknienia w obrazowaniu <2 lat ORAZ > 10% zajęcia płuc w badaniu TK lub FVC% pred <80% lub B. Zwłóknienie w obrazowaniu o dowolnym czasie trwania ze spadkiem FVC% pred o ≥10 % w ciągu ostatnich 12-18 miesięcy.

5. Ujemny dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B i wirusa zapalenia wątroby typu C, wszystkie potwierdzone testem PCR.
6. Negatywny test ciążowy dla kobiet.
7. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej przez FDA metody kontroli urodzeń przez okres do 24 miesięcy po BMT lub tak długo, jak przyjmują leki, które mogą zaszkodzić ciąży, nienarodzonemu dziecku lub mogą spowodować wada wrodzona.

Kryteria wykluczenia Osoby, które spełniają którekolwiek z tych kryteriów, nie kwalifikują się do tego badania.

1. Umiarkowane do ciężkiego zajęcie serca określone przez którekolwiek z poniższych:

   1. Klasyfikacja niewydolności serca według New York Heart Association ≥3.
   2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego serca.
   3. Istotne nadciśnienie płucne, u osób w wieku ≥ 18 lat, definiowane jako średnia PASP ≥30 mmHg określona na podstawie cewnikowania prawego serca, lub u osób w wieku ≤ 17 lat, określone jako średnia PASP >45 mmHg, określona na podstawie badania echokardiograficznego.
   4. Tachykardia przedsionków, migotanie przedsionków lub trzepotanie przedsionków trwające ≥1 minutę, stwierdzone za pomocą elektrokardiogramu (EKG) lub monitora zdarzeń sercowych i (lub) wszczepionego rejestratora pętlowego (jeśli dotyczy) lub leczenia antyarytmicznego w przypadku arytmii wymienionych powyżej.
   5. Tachykardia komorowa ≥ 6 uderzeń z częstością ≥ 100 uderzeń na minutę, stwierdzona za pomocą EKG lub monitora zdarzeń sercowych i/lub wszczepionego rejestratora pętlowego (jeśli dotyczy) lub na terapii przeciwarytmicznej w przypadku jakiejkolwiek arytmii komorowej.
   6. Blok lewej odnogi pęczka Hisa, dwuwiązkowy blok serca, blok serca typu Mobitz 2, całkowity blok serca lub wzór zawału określony na podstawie EKG lub monitora zdarzeń sercowych i/lub wszczepionego rejestratora pętli
   7. Obecność rozrusznika serca lub wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora.

2. Umiarkowane do ciężkiego zajęcie płuc zdefiniowane przez którekolwiek z poniższych:

   1. DLCO skorygowane o hemoglobinę <45%, określone na podstawie testów czynnościowych płuc.
   2. FVC <45%, określone na podstawie testów czynnościowych płuc.
   3. pO2 <70 mmHg, określone na podstawie gazometrii krwi tętniczej (nie dotyczy osób w wieku ≤17 lat).
   4. pCO2 ≥45 bez suplementacji O2 określone na podstawie gazometrii krwi tętniczej (nie dotyczy osób w wieku ≤17 lat).
   5. O2 nasycone <92% w spoczynku bez dodatkowego O2, określone przez gazometrię krwi tętniczej (nie dotyczy osób w wieku ≤17 lat).
   6. Sześciominutowy spacer (6 MW) daje wyniki poniżej 400 stóp.

3. Terapia sterydowa określona przez jedno z poniższych:

   1. Pacjenci, którzy otrzymywali prednizon w dawce > 10 mg/dobę lub jego odpowiednik w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem schematu kondycjonującego w dniu -21.
   2. Osoby, które były leczone z powodu współistniejących chorób (np. astmy) równoważnikiem prednizonu w dawce 1 mg/kg/dobę lub jego odpowiednikiem przez > 5 dni > 2 razy w ciągu ostatnich 12 miesięcy (przed kondycjonowaniem) lub > 1 raz w w ciągu ostatnich 6 miesięcy (przed kondycjonowaniem).
4. Szacunkowy CrCl <40 ml/min, przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta w oparciu o rzeczywistą masę ciała.
5. Kreatynina w surowicy >2,0 mg/dl.
6. Czynny, nieleczony przełom nerkowy SSc w momencie wyrażenia zgody.
7. Uzależnienie od suplementacji żywieniowej/hiperamentacji.
8. Aktywna ektazja naczyń antralnych żołądka (GAVE), zdefiniowana jako spadek stężenia hemoglobiny większy niż 1 g/dl w ciągu ostatnich 60 dni, przypisywana GAVE.

9. Aktywne zapalenie wątroby zdefiniowane przez którekolwiek z poniższych:

   1. AST > 2x górna granica normy.
   2. ALT > 2x górna granica normy.
   3. Bilirubina >2x górna granica normy.
10. Dowody na umiarkowane do ciężkiego zwłóknienie okołowrotne, określone na podstawie biopsji wątroby, jeśli dotyczy.
11. Aktywna, niekontrolowana infekcja, która byłaby przeciwwskazaniem do bezpiecznego stosowania dużych dawek leków immunosupresyjnych lub cyklofosfamidu.

12. Nieprawidłowości hematologiczne określone przez którąkolwiek z następujących morfologii krwi obwodowej:

    1. ANC < 1500 komórek/µl.
    2. Płytki krwi < 100 000 komórek/µL.
    3. Hemoglobina < 9,0 g/dl.
13. Dowody mielodysplazji (MDS), potwierdzone aspiratem szpiku kostnego, jeśli dotyczy.
14. Nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego, raka podstawnokomórkowego lub raka in situ. Leczenie powinno być zakończone z udokumentowanym stanem wyleczenia/remisji od co najmniej 2 lat, z wyjątkiem terapii hormonalnej raka piersi.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Używanie tytoniu, przez podmiot przyznający się, w ciągu ostatnich 4 tygodni od czasu wyrażenia zgody.
17. Historia wrażliwości na białka mysie lub białka E. coli.
18. Znana historia nadużywania substancji, ustalona na podstawie dokumentacji medycznej lub przyjęcia pacjenta w ciągu 6 miesięcy od wyrażenia zgody.
19. Pacjent z reakcją ogólnoustrojową na globulinę antytymocytarną lub jakikolwiek inny preparat gamma globuliny końskiej
20. Przeszłe lub obecne problemy medyczne lub ustalenia z badania fizykalnego lub badań laboratoryjnych niewymienione powyżej, które w opinii badacza mogą stwarzać dodatkowe ryzyko związane z udziałem w badaniu, mogą zakłócać zdolność uczestnika do spełnienia wymogów badania lub które mogą mieć wpływ na jakość lub interpretację danych uzyskanych z badania.