Autolog stamcelletransplantation hos patienter med systemisk sklerose (SSc)

Kohorte 1: Børn, unge og unge voksne (kohorte 1)

Inkludering:

Enkeltpersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse.

1. Patient, forælder eller værge skal have givet skriftligt informeret samtykke. For patienter ≥ 168 år, som er udviklingsdygtige, vil der blive indhentet samtykke eller bekræftelse.
2. Alder 8-24, inklusive, på tidspunktet for samtykke.
3. Diagnosticeret med systemisk sklerose (SSc) i en alder af ≤19.

4. Manglende respons, specifikt ingen forbedring eller progression af sygdommen, på mindst 2 sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDS) inden for 12 måneder efter samtykke med en af ​​følgende tilstande:

   1. Progression af hudfortykkelse i løbet af de seneste 6 måneder eller Modified Rodnan hudscore (mRSS) ≥ 20

   2. Progression af ILD inden for 18 måneder før samtykke. Progression bestemmes af et af følgende:

      • CT-scanning, der viser øget opacitet af slebet glas eller retikulering ELLER
      • Lungefunktionstest (PFT'er) viser et fald i FVC% eller DLCO% forudsagt værdi på ≥10%.
   3. Myositis - CPK > 2x øvre normalgrænse eller MRI i overensstemmelse med myositis
   4. Childhood Myositis Assessment Score < 30
   5. Gigt
   6. Digitale spidssår
5. Kardiologisk clearance for at gennemgå stamcelletransplantation (dokumenteret i emnets medicinske diagram)
6. Negativt for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus og hepatitis C-virus, alle bekræftet ved PCR-test.
7. Negativ graviditetstest for kvinder. som har nået menarche.

87. Alle kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge en FDA godkendt præventionsmetode i op til 24 måneder efter BMT eller så længe de tager medicin, der kan skade en graviditet, et ufødt barn eller kan forårsage en fødsels fejl.

Undtagelse:

Personer, der opfylder nogen af ​​disse kriterier, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.

1. FVC <35 %, bestemt ved lungefunktionstests for dem, der er i stand til at gennemføre spirometri tilstrækkeligt (pr. investigators bestemmelse)
2. O2 sad <92 % i hvile i rumluften
3. Estimeret CrCl <40 ml/min, ved hjælp af Cockcroft-Gault formel baseret på faktisk kropsvægt.
4. Aktiv, ubehandlet SSc nyrekrise på tidspunktet for samtykke.
5. ALT > 4x øvre normalgrænse.
6. Aktiv, ukontrolleret infektion, der ville være en kontraindikation for sikker brug af højdosis immunsuppressiv terapi eller cyclophosphamid.

7. Hæmatologiske abnormiteter som defineret ved et af følgende perifere blodtal:

   1. ANC < 1500 celler/µL.
   2. Blodplader < 100.000 celler/µL.
   3. Hæmoglobin < 9,0 g/dL.
8. Malignitet inden for 2 år før indskrivning, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet pladecellekræft, basalcellecarcinom eller carcinom in situ. Behandlingen skal have været afsluttet med helbredelse/remissionsstatus dokumenteret i mindst 2 år.
9. Tidligere eller nuværende medicinske problemer eller fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse eller laboratorieundersøgelser, som ikke er nævnt ovenfor, som efter investigators opfattelse kan udgøre yderligere risici ved deltagelse i undersøgelsen, kan forstyrre deltagerens mulighed for at overholde undersøgelseskrav, eller som kan påvirke kvaliteten eller fortolkningen af ​​de data, der opnås fra undersøgelsen.

Kohorte 2 for voksne

Inkludering:

Enkeltpersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse.

1. Patient, forælder eller værge skal have givet skriftligt informeret samtykke. For patienter ≥ 16 år, som er udviklingsdygtige, vil der blive indhentet samtykke eller bekræftelse.
2. Alder 1618-705560, inklusive, på tidspunktet for samtykke. Patienter op til 24 år, diagnosticeret med SSc i en alder ≤ 19, vil blive inkluderet i kohorte 1 og evalueret i henhold til de pædiatriske og unge voksnes kriterier anført i afsnit 3.1.1 og 3.1.2.
3. Diagnosticeret med systemisk sklerose (SSc) i henhold til 2013 ACR/EULAR-kriterierne (van den Hoogen et al., 2013).

4. Alle patienter skal opfylde enten følgende hud- eller ILD-kriterier. Sygdommens varighed er defineret som tiden fra det første ikke-Raynaud-symptom.

   Hudkriterier: Diffus SSc, defineret ved tilstedeværelsen af ​​proksimal hudfortykkelse og:

   A. Hvis sygdomsvarighed er <2 år, skal patienterne have en beregnet dødelighedsrisikoforudsigelsesscore, som placerer dem i mellem- eller højrisikokategorien (Domsic et al., 2016). Se bilag 5 for beregningskriterier.

   B. Hvis sygdommens varighed er >2 år, skal patienterne have tegn på aktiv kutan sygdom baseret på 1) en forværring af Modified Rodnan Skin Score (MRSS) i de foregående tre måneder eller 2) tilstedeværelsen af ​​palpable senefriktionsgnidninger.

   ILD-kriterier:

   A. Tilstedeværelsen af ​​anerkendt fibrose ved billeddannelse af <2 år OG enten > 10 % af lungeinvolvering ved CT-scanning eller FVC % pred <80 % eller B. Fibrose ved billeddannelse af enhver varighed med et fald i FVC % pred på ≥10 % over de foregående 12-18 måneder.

5. Negativt for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus og hepatitis C-virus, alle bekræftet ved PCR-test.
6. Negativ graviditetstest for kvinder.
7. Alle kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge en FDA godkendt præventionsmetode i op til 24 måneder efter BMT eller så længe de tager medicin, der kan skade en graviditet, et ufødt barn eller kan forårsage en fødsels fejl.

Eksklusionskriterier Personer, der opfylder nogen af ​​disse kriterier, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.

1. Moderat til svær hjerteinvolvering defineret ved et af følgende:

   1. New York Heart Association klassifikation af hjertesvigt ≥3.
   2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved hjerte-MRI.
   3. Signifikant pulmonal hypertension, for forsøgspersoner ≥ 18 år, defineret som middel PASP ≥30 mmHg bestemt ved højre hjertekateterisering, eller for forsøgspersoner ≤ 17 år, defineret som middel PASP >45 mmHg, bestemt ved ekkokardiogram.
   4. Atriel takykardi, atrieflimren eller atrieflimren af ​​≥1 minuts varighed, bestemt ved elektrokardiogram (EKG) eller hjertehændelsesmonitor og/eller implanteret loop-recorder (hvis relevant), eller på antiarytmisk behandling for de ovenfor anførte arytmier.
   5. Ventrikulær takykardi på ≥6 slag med en hastighed på ≥100 slag i minuttet, bestemt af EKG eller hjertehændelsesmonitor og/eller implanteret loop-optager (hvis relevant), eller på en antiarytmisk behandling for enhver ventrikulær arytmi.
   6. Venstre grenblok, bifascikulær hjerteblok, Mobitz 2 hjerteblok, komplet hjerteblok eller infarktmønster som bestemt af EKG eller, hjertehændelsesmonitor og/eller implanteret loop-optager
   7. Tilstedeværelse af pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator.

2. Moderat til svær lungepåvirkning defineret ved et af følgende:

   1. Hæmoglobinkorrigeret DLCO <45 %, bestemt ved lungefunktionstest.
   2. FVC <45 %, bestemt ved lungefunktionstest.
   3. pO2 <70 mmHg, bestemt af en arteriel blodgas (ikke relevant for forsøgspersoner ≤17 år).
   4. pCO2 ≥45 uden supplerende O2 bestemt af en arteriel blodgas (ikke relevant for forsøgspersoner ≤17 år).
   5. O2 sad <92 % i hvile uden supplerende O2, bestemt af en arteriel blodgas (ikke relevant for forsøgspersoner ≤17 år).
   6. Seks minutters gang (6MW) resulterer i <400 fod.

3. Steroidterapi defineret ved en af ​​følgende:

   1. Forsøgspersoner, der modtog > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 30 dage før påbegyndelse af konditioneringsregimen på dag -21.
   2. Forsøgspersoner, der er blevet behandlet for samtidige sygdomme (f.eks. astma) med ækvivalent af prednison 1 mg/kg/dag eller tilsvarende i > 5 dage ved > 2 lejligheder i løbet af de foregående 12 måneder (før konditionering) eller > 1 gang i de foregående 6 måneder (før konditionering).
4. Estimeret CrCl <40 ml/min, ved hjælp af Cockcroft-Gault formel baseret på faktisk kropsvægt.
5. Serumkreatinin >2,0 mg/dL.
6. Aktiv, ubehandlet SSc nyrekrise på tidspunktet for samtykke.
7. Afhængighed af ernæringstilskud/hyperalimentering.
8. Aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE), defineret ved et fald i hæmoglobin på mere end 1 g/dL i de foregående 60 dage, tilskrevet GAVE.

9. Aktiv hepatitis defineret ved et af følgende:

   1. AST > 2x øvre normalgrænse.
   2. ALT > 2x øvre normalgrænse.
   3. Bilirubin >2x øvre normalgrænse.
10. Bevis for moderat til svær periportal fibrose, bestemt ved leverbiopsi, hvis relevant.
11. Aktiv, ukontrolleret infektion, der ville være en kontraindikation for sikker brug af højdosis immunsuppressiv terapi eller cyclophosphamid.

12. Hæmatologiske abnormiteter som defineret ved et af følgende perifere blodtal:

    1. ANC < 1500 celler/µL.
    2. Blodplader < 100.000 celler/µL.
    3. Hæmoglobin < 9,0 g/dL.
13. Bevis for myelodysplasi (MDS), bekræftet af knoglemarvsaspirat, hvis relevant.
14. Malignitet inden for 2 år før indskrivning, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet pladecellekræft, basalcellecarcinom eller carcinom in situ. Behandlingen skal have været afsluttet med helbredelse/remissionsstatus dokumenteret i mindst 2 år, med undtagelse af hormonbehandling for brystkræft.
15. Kvinder, der er gravide, eller som ammer.
16. Tobaksbrug, ved indlæggelse, inden for de foregående 4 uger efter samtykke.
17. Historie om følsomhed over for murine proteiner eller E. coli proteiner.
18. Kendt historie med stofmisbrug, bestemt af journal eller emneindlæggelse, inden for 6 måneder efter samtykke.
19. Patient med systemisk reaktion på anti-thymocytglobulin eller ethvert andet gammaglobulinpræparat fra heste
20. Tidligere eller nuværende medicinske problemer eller fund fra fysisk undersøgelse eller laboratorieundersøgelser, som ikke er anført ovenfor, som efter investigators mening kan udgøre yderligere risici ved deltagelse i undersøgelsen, kan forstyrre deltagerens evne til at overholde undersøgelsens krav eller som kan påvirke kvaliteten eller fortolkningen af ​​data opnået fra undersøgelsen.