Trapianto autologo di cellule staminali in pazienti con sclerosi sistemica (SSc)

Coorte 1: Bambini, Adolescenti e Giovani Adulti (Coorte 1)

Inclusione:

Gli individui devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a questo studio.

1. Il paziente, il genitore o il tutore legale devono aver dato il consenso informato scritto. Per i pazienti di età ≥ 168 anni che sono in grado di sviluppare, sarà ottenuto il consenso o l'affermazione.
2. Età 8-24, inclusi, al momento del consenso.
3. Diagnosi di sclerosi sistemica (SSc) all'età di ≤19 anni.

4. Mancata risposta, in particolare nessun miglioramento o progressione della malattia, ad almeno 2 farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDS) entro 12 mesi dal consenso con una delle seguenti condizioni:

   1. Progressione dell'ispessimento cutaneo negli ultimi 6 mesi o punteggio Rodnan cutaneo modificato (mRSS) ≥ 20

   2. Progressione di ILD entro 18 mesi prima del consenso. Progressione da determinare in uno dei seguenti modi:

      • Scansione TC che mostra un aumento delle opacità o delle reticolazioni del vetro smerigliato OPPURE
      • Test di funzionalità polmonare (PFT) che mostrano una diminuzione del valore previsto di FVC% o DLCO% ≥10%.
   3. Miosite - CPK > 2x limite superiore del normale o MRI compatibile con miosite
   4. Punteggio di valutazione della miosite infantile <30
   5. Artrite
   6. Ulcerazioni della punta digitale
5. Autorizzazione cardiologica a sottoporsi a trapianto di cellule staminali (documentata nella cartella clinica del soggetto)
6. Negativo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), al virus dell'epatite B e al virus dell'epatite C, tutti confermati dal test PCR.
7. Test di gravidanza negativo per le femmine. che hanno raggiunto il menarca.

87. Tutte le donne in età fertile e i maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato dalla FDA fino a 24 mesi dopo il BMT o fino a quando stanno assumendo farmaci che potrebbero danneggiare una gravidanza, un nascituro o causare un difetto di nascita.

Esclusione:

Le persone che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non sono ammissibili per questo studio.

1. FVC <35%, determinato dai test di funzionalità polmonare per coloro che sono in grado di completare adeguatamente la spirometria (determinazione dello sperimentatore)
2. O2 sat <92% a riposo nell'aria ambiente
3. CrCl stimato <40 ml/min, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault basata sul peso corporeo effettivo.
4. Crisi renale SSc attiva, non trattata al momento del consenso.
5. ALT > 4 volte il limite superiore della norma.
6. Infezione attiva e incontrollata che costituirebbe una controindicazione all'uso sicuro della terapia immunosoppressiva ad alte dosi o della ciclofosfamide.

7. Anomalie ematologiche come definite da uno qualsiasi dei seguenti conteggi del sangue periferico:

   1. ANC < 1500 cellule/µL.
   2. Piastrine < 100.000 cellule/ µL.
   3. Emoglobina < 9,0 g/dL.
8. Malignità entro 2 anni prima dell'arruolamento, escluso carcinoma a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o carcinoma in situ. Il trattamento deve essere stato completato con stato di guarigione/remissione documentato per almeno 2 anni.
9. Problemi medici passati o attuali o risultati di anamnesi, esame fisico o test di laboratorio che non sono elencati sopra, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono comportare rischi aggiuntivi dalla partecipazione allo studio, possono interferire con la capacità del partecipante di rispettare requisiti dello studio o che possono influire sulla qualità o sull'interpretazione dei dati ottenuti dallo studio.

Coorte 2 per adulti

Inclusione:

Gli individui devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a questo studio.

1. Il paziente, il genitore o il tutore legale devono aver dato il consenso informato scritto. Per i pazienti di età ≥ 16 anni che sono in grado di sviluppare, sarà ottenuto il consenso o l'affermazione.
2. Età 1618-705560, inclusi, al momento del consenso. I pazienti fino all'età di 24 anni, con diagnosi di SSc all'età ≤ 19 anni, saranno inclusi nella coorte 1 e valutati secondo i criteri pediatrici e giovani adulti elencati nelle sezioni 3.1.1 e 3.1.2.
3. Diagnosi di sclerosi sistemica (SSc), secondo i criteri ACR/EULAR del 2013 (van den Hoogen et al., 2013).

4. Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri cutanei o ILD. La durata della malattia è definita come il tempo dal primo sintomo non Raynaud.

   Criteri cutanei: SSc diffusa, definita dalla presenza di ispessimento cutaneo prossimale e:

   A. Se la durata della malattia è <2 anni, i pazienti devono avere un punteggio di previsione del rischio di mortalità calcolato che li collochi nella categoria di rischio intermedio o alto (Domsic et al., 2016). Fare riferimento all'Appendice 5 per i criteri di calcolo.

   B. Se la durata della malattia è >2 anni, i pazienti devono avere evidenza di malattia cutanea attiva basata su 1) un peggioramento del Rodnan Skin Score modificato (MRSS) nei tre mesi precedenti o 2) la presenza di sfregamento palpabile del tendine.

   Criteri ILD:

   A. La presenza di fibrosi riconosciuta all'imaging di <2 anni E > 10% di coinvolgimento polmonare alla TC o FVC% pred <80% o B. Fibrosi all'imaging di qualsiasi durata con un declino della FVC% pred di ≥10 % nei precedenti 12-18 mesi.

5. Negativo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), al virus dell'epatite B e al virus dell'epatite C, tutti confermati dal test PCR.
6. Test di gravidanza negativo per le femmine.
7. Tutte le donne in età fertile e i maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato dalla FDA fino a 24 mesi dopo il BMT o fino a quando stanno assumendo farmaci che potrebbero danneggiare una gravidanza, un nascituro o causare un difetto di nascita.

Criteri di esclusione Gli individui che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non sono idonei per questo studio.

1. Coinvolgimento cardiaco da moderato a grave definito da uno dei seguenti:

   1. Classificazione dello scompenso cardiaco secondo la New York Heart Association ≥3.
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla risonanza magnetica cardiaca.
   3. Ipertensione polmonare significativa, per soggetti di età ≥ 18 anni, definita come PASP medio ≥30 mmHg determinato mediante cateterismo cardiaco destro, o per soggetti di età ≤ 17 anni, definito come PASP medio >45 mmHg, determinato mediante ecocardiogramma.
   4. Tachicardia atriale, fibrillazione atriale o flutter atriale di durata ≥1 minuto, determinata mediante elettrocardiogramma (ECG) o monitor di eventi cardiaci e/o loop recorder impiantato (se applicabile) o in terapia antiaritmica per le aritmie sopra elencate.
   5. Tachicardia ventricolare di ≥6 battiti a una frequenza di ≥100 battiti al minuto, determinata da ECG o, monitor di eventi cardiaci e/o registratore di loop impiantato (se applicabile), o su una terapia antiaritmica per qualsiasi aritmia ventricolare.
   6. Blocco di branca sinistra, blocco cardiaco bifascicolare, blocco cardiaco Mobitz 2, blocco cardiaco completo o pattern di infarto come determinato da ECG o, monitor di eventi cardiaci e/o loop recorder impiantato
   7. Presenza di pacemaker o defibrillatore cardioverter impiantabile.

2. Coinvolgimento polmonare da moderato a severo definito da uno dei seguenti:

   1. DLCO corretto per l'emoglobina <45%, determinato mediante test di funzionalità polmonare.
   2. FVC <45%, determinato dai test di funzionalità polmonare.
   3. pO2 <70 mmHg, determinato da un'emogasanalisi arteriosa (non applicabile per soggetti ≤17 anni di età).
   4. pCO2 ≥45 senza O2 supplementare determinato da un'emogasanalisi (non applicabile per soggetti ≤17 anni di età).
   5. O2 sat <92% a riposo senza O2 supplementare, determinato da un'emogasanalisi (non applicabile per soggetti ≤17 anni di età).
   6. Sei minuti a piedi (6 MW) risultano <400 piedi.

3. Terapia steroidea definita da uno dei seguenti:

   1. Soggetti che hanno ricevuto > 10 mg/die di prednisone o equivalente entro 30 giorni prima dell'inizio del regime di condizionamento al giorno -21.
   2. Soggetti che sono stati trattati per malattie concomitanti (p. es., asma) con l'equivalente di prednisone 1 mg/kg/die o il suo equivalente per > 5 giorni in > 2 occasioni durante i 12 mesi precedenti (prima del condizionamento) o > 1 occasione in i 6 mesi precedenti (prima del condizionamento).
4. CrCl stimato <40 ml/min, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault basata sul peso corporeo effettivo.
5. Creatinina sierica >2,0 mg/dL.
6. Crisi renale SSc attiva, non trattata al momento del consenso.
7. Dipendenza da integrazione/iperalimentazione nutrizionale.
8. Ectasia vascolare antrale gastrica attiva (GAVE), definita da una diminuzione dell'emoglobina superiore a 1 g/dL nei 60 giorni precedenti, attribuita a GAVE.

9. Epatite attiva definita da uno dei seguenti:

   1. AST > 2 volte il limite superiore della norma.
   2. ALT > 2 volte il limite superiore della norma.
   3. Bilirubina > 2 volte il limite superiore della norma.
10. Evidenza di fibrosi periportale da moderata a grave, determinata mediante biopsia epatica, se applicabile.
11. Infezione attiva e incontrollata che costituirebbe una controindicazione all'uso sicuro della terapia immunosoppressiva ad alte dosi o della ciclofosfamide.

12. Anomalie ematologiche come definite da uno qualsiasi dei seguenti conteggi del sangue periferico:

    1. ANC < 1500 cellule/µL.
    2. Piastrine < 100.000 cellule/ µL.
    3. Emoglobina < 9,0 g/dL.
13. Evidenza di mielodisplasia (MDS), confermata dall'aspirato di midollo osseo, se applicabile.
14. Malignità entro 2 anni prima dell'arruolamento, escluso carcinoma a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o carcinoma in situ. Il trattamento deve essere stato completato con uno stato di cura/remissione documentato per almeno 2 anni, ad eccezione della terapia ormonale per il cancro al seno.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Uso di tabacco, per ammissione del soggetto, entro le 4 settimane precedenti al momento del consenso.
17. Storia di sensibilità alle proteine ​​murine o alle proteine ​​di E. coli.
18. Storia nota di abuso di sostanze, determinata dalla cartella clinica o dal ricovero del soggetto, entro 6 mesi dal momento del consenso.
19. Paziente con reazione sistemica alla globulina antitimocitaria o a qualsiasi altra preparazione di gammaglobulina equina
20. Problemi medici passati o attuali o risultati dell'esame fisico o dei test di laboratorio che non sono elencati sopra, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono comportare rischi aggiuntivi dalla partecipazione allo studio, possono interferire con la capacità del partecipante di soddisfare i requisiti dello studio o che possono influire sulla qualità o sull'interpretazione dei dati ottenuti dallo studio.