Olaparib a Entinostat u pacientek s recidivujícími, na platinu refrakterními, rezistentními ovariálními, primárními peritoneálními a vejcovody

Kritéria pro zařazení:

• Karciomy vaječníků, vejcovodů nebo periteonu vysokého stupně na základě lokálního patologického přehledu, včetně serózního karcinomu vysokého stupně, endometrioidních karcinomů vysokého stupně, karcinomu z jasných buněk a karcinosarkomu.
• Onemocnění rezistentní nebo rezistentní na platinu, jak je definováno progresivním onemocněním během chemoterapie na bázi platiny nebo s rekurentním onemocněním < 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny.
• Možná podstoupila až 2 předchozí terapie rakoviny vaječníků rezistentních na platinu.
• Musel předcházet chemoterapii na bázi platiny.
• BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, ATM, FANCL, PALB2 a další gen dráhy FA/BRCA divokého typu.
• Nádorová HR-prospěšná, podle hodnocení Myriad myChoice HRD Test (HRD skóre < 42).
• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109 /l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109 /l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥51 ml/min:

Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [roků]) x hmotnost (kg) (x 0,85) sérový kreatinin (mg/dl) x 72

• Bude použita ideální tělesná hmotnost, pokud skutečná hmotnost není nižší než ideální

  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
  • Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:
• Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
• Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
• Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
• Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace

• Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

  • Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
  • Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.
  • Pro testování myRisk HRD musí být k dispozici vzorek tumoru fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) nebo sklíčka z primární rakoviny. Pokud před zařazením neexistuje písemné potvrzení dostupnosti archivovaného vzorku nádoru, pacient není způsobilý pro studii. Kromě toho musí být k dispozici druhý vzorek nádoru FFPE NEBO 10 neobarvených sklíček pro provedení korelačních studií.

K získání volitelné biopsie nádoru musí pacient poskytnout samostatný informovaný souhlas.

Pokud pacient odmítne účast na volitelné tkáňové biopsii, nebude to mít žádný postih ani ztrátu přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem HDAC, včetně entinostatu.
• Nízký stupeň nebo hraniční epiteliální karcinomy vaječníků, vejcovodů nebo peritonea, nádory pohlavního stromatu vaječníků, nádory ze zárodečných buněk vaječníků.
• Pacienti se známými zárodečnými mutacemi BRCA1, BRCA1, RAD51, ATM, FANCL, PALB2 a dalších genů dráhy FA/BRCA.
• Pacienti, jejichž nádory jsou HR-deficientní, měřeno testem Myriad myChoice HRD
• Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Klidové EKG s QTcF > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Pokud první EKG ukazuje QTcF > 470 ms, bude nutné dokončit druhé EKG do 24 hodin
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Podrobnější seznam najdete na https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article1491e.pdf. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Podrobnější seznam najdete na https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article-1491e.pdf. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná hypertenze, nedávná krvácivá diatéza, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na Skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Kojící ženy.
• Pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na entinostat nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie.
• Pacienti užívající warfarin