Olaparib en Entinostat bij patiënten met recidiverende, platina-refractaire, resistente eierstokkanker, primaire peritoneale kanker en eileiderkanker

Inclusiecriteria:

• Hoogwaardige carcioma's van de eierstok, eileider of periteonum, op basis van lokale pathologische beoordeling, waaronder hoogwaardig sereus carcinoom, hoogwaardige endometrioïde carcinomen, heldercellig carcinoom en carcinosarcoom.
• Platina-refractaire of resistente ziekte, zoals gedefinieerd door progressieve ziekte tijdens het ontvangen van op platina gebaseerde chemotherapie of met terugkerende ziekte < 6 maanden na voltooiing van platina-gebaseerde chemotherapie.
• Kan tot 2 eerdere behandelingen hebben gekregen voor platina-resistente eierstokkanker.
• Moet eerder op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen.
• BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, ATM, FANCL, PALB2 en ander wildtype FA/BRCA-routegen.
• Tumor HR-bekwaam, zoals beoordeeld door Myriad myChoice HRD-test (HRD-score < 42).
• Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109 /L
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN
  • Bij patiënten moet de creatinineklaring worden geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van ≥51 ml/min:

Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) (x 0,85) serumcreatinine (mg/dl) x 72

• Het ideale lichaamsgewicht wordt gebruikt, tenzij het werkelijke gewicht minder dan ideaal is

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
  • Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
  • Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:
• Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
• Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
• Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
• Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie

• Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

  • Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
  • Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
  • Met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster of objectglaasjes van de primaire kanker moeten beschikbaar zijn voor myRisk HRD-testen. Als er vóór inschrijving geen schriftelijke bevestiging is van de beschikbaarheid van een gearchiveerd tumormonster, komt de patiënt niet in aanmerking voor het onderzoek. Bovendien moet er een tweede FFPE-tumormonster OF 10 ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken.

De patiënt moet afzonderlijke geïnformeerde toestemming geven om de optionele tumorbiopsie te verkrijgen.

Als een patiënt weigert deel te nemen aan de optionele weefselbiopsie, is er geen boete of verlies van voordeel voor de patiënt. De patiënt wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief olaparib.
• Elke eerdere behandeling met een HDAC-remmer, inclusief entinostat.
• Laaggradige of borderline epitheliale ovarium-, eileider- of peritoneale kankers, geslachtskoord-stromale tumoren van de eierstokken, kiemceltumoren van de eierstokken.
• Patiënten met bekende kiembaanmutaties van BRCA1, BRCA1, RAD51, ATM, FANCL, PALB2 en andere genen van de FA/BRCA-pathway.
• Patiënten bij wie de tumoren HR-deficiënt zijn, zoals gemeten met de Myriad myChoice HRD-test
• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Rust-ECG met QTcF > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Als het eerste ECG een QTcF > 470 msec laat zien, moet binnen 24 uur een tweede ECG worden gemaakt
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). Zie https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article1491e.pdf voor een completere lijst. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). Zie https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article-1491e.pdf voor een completere lijst. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde hypertensie, recente bloedingsdiathese, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op Hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
• Vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor entinostat of een van de hulpstoffen van het product.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten die warfarine gebruiken