Olaparib i entinostat u pacjentek z nawracającym, opornym na platynę rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i jajowodu

Kryteria przyjęcia:

• Raki jajnika, jajowodu lub otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, na podstawie przeglądu patologii miejscowej, w tym rak surowiczy o wysokim stopniu złośliwości, raki endometrialne o wysokim stopniu złośliwości, rak jasnokomórkowy i mięsak rakowy.
• Choroba oporna na platynę lub oporna, zdefiniowana jako postępująca choroba podczas chemioterapii opartej na platynie lub z nawrotem choroby < 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na platynie.
• Mogła otrzymać do 2 wcześniejszych terapii raka jajnika opornego na platynę.
• Musi otrzymać wcześniej chemioterapię opartą na platynie.
• BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, ATM, FANCL, PALB2 i inne geny szlaku FA/BRCA typu dzikiego.
• Biegły HR w guzie, jak oceniono w teście Myriad myChoice HRD (wynik HRD < 42).
• Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 /l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109 /l
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN
  • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta na poziomie ≥51 ml/min:

Szacowany klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x 0,85) kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72

• Zostanie zastosowana idealna masa ciała, chyba że rzeczywista waga jest mniejsza niż idealna

  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
  • Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:
• Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
• Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
• Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
• Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki

• Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

  • Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
  • Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.
  • Utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie próbka guza lub preparaty z pierwotnego nowotworu muszą być dostępne do testów myRisk HRD. Jeśli przed włączeniem nie ma pisemnego potwierdzenia dostępności zarchiwizowanej próbki guza, pacjent nie kwalifikuje się do badania. Ponadto do przeprowadzenia badań korelacyjnych musi być dostępna druga próbka guza FFPE LUB 10 niebarwionych szkiełek.

Pacjent musi wyrazić odrębną świadomą zgodę na wykonanie opcjonalnej biopsji guza.

Jeśli pacjent odmówi udziału w opcjonalnej biopsji tkanki, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem HDAC, w tym entinostatem.
• Niski stopień lub graniczny nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub otrzewnej, guzy zrębowe jajnika ze sznura płciowego, guzy zarodkowe jajnika.
• Pacjenci ze znanymi mutacjami germinalnymi BRCA1, BRCA1, RAD51, ATM, FANCL, PALB2 i innymi genami szlaku FA/BRCA.
• Pacjenci z guzami z niedoborem HR, co zmierzono za pomocą testu Myriad myChoice HRD
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1. stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTcF > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT
• Jeśli pierwsze EKG wykaże QTcF > 470 ms, drugie EKG powinno zostać wykonane w ciągu 24 godzin
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Zobacz https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article1491e.pdf, aby uzyskać pełniejszą listę. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Zobacz https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article-1491e.pdf, aby uzyskać pełniejszą listę. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niedawno przebytą skazę krwotoczną, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę śródmiąższową płuc Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Kobiety karmiące piersią.
• Pacjenci, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na entinostat lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci przyjmujący warfarynę