Olaparib et Entinostat chez les patientes atteintes d'un cancer récurrent, réfractaire au platine, résistant à l'ovaire, du péritoine primitif et des trompes de Fallope

Critère d'intégration:

• Carcinomes de haut grade de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritéon, basés sur un examen pathologique local, y compris le carcinome séreux de haut grade, les carcinomes endométrioïdes de haut grade, le carcinome à cellules claires et le carcinosarcome.
• Maladie réfractaire au platine ou résistante, telle que définie par une maladie évolutive pendant la chimiothérapie à base de platine ou avec une maladie récurrente < 6 mois après la fin de la chimiothérapie à base de platine.
• Peut avoir reçu jusqu'à 2 traitements antérieurs pour un cancer de l'ovaire résistant au platine.
• Doit avoir reçu au préalable une chimiothérapie à base de platine.
• BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, ATM, FANCL, PALB2 et autres gènes de la voie FA/BRCA de type sauvage.
• Tumeur HR-compétent, tel qu'évalué par le test Myriad myChoice HRD (score HRD < 42).
• Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109 /L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
  • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ≥ 51 mL/min :

Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x 0,85) créatinine sérique (mg/dL) x 72

• Le poids corporel idéal sera utilisé, à moins que le poids réel ne soit inférieur à l'idéal

  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
  • Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme :
• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
• Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
• Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
• Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles

• Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

  • Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
  • Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient pour des mesures répétées précises.
  • Un échantillon ou des lames de tumeur fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) du cancer primaire doivent être disponibles pour le test myRisk HRD. S'il n'y a pas de confirmation écrite de la disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé avant l'inscription, le patient n'est pas éligible pour l'étude. De plus, un deuxième échantillon de tumeur FFPE OU 10 lames non colorées doivent être disponibles pour la réalisation d'études corrélatives.

Le patient doit fournir un consentement éclairé séparé pour obtenir la biopsie tumorale facultative.

Si un patient refuse de participer à la biopsie tissulaire facultative, il n'y aura aucune pénalité ni perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur d'HDAC, y compris l'entinostat.
• Cancers épithéliaux de bas grade ou borderline de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, tumeurs stromales des cordons sexuels de l'ovaire, tumeurs des cellules germinales de l'ovaire.
• Patients présentant des mutations germinales connues de BRCA1, BRCA1, RAD51, ATM, FANCL, PALB2 et d'autres gènes de la voie FA/BRCA.
• Patients dont les tumeurs sont déficientes en HR, tel que mesuré par le test Myriad myChoice HRD
• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traitée curativement sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique
• ECG de repos avec QTcF> 470 msec sur 2 points de temps ou plus au cours d'une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
• Si le premier ECG montre QTcF> 470 msec, un deuxième ECG dans les 24 heures devra être complété
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). Voir https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article1491e.pdf pour une liste plus complète. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). Voir https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article-1491e.pdf pour une liste plus complète. La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une hypertension non contrôlée, une diathèse hémorragique récente, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur Tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Femmes qui allaitent.
• Patients, par exemple, patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'entinostat ou à l'un des excipients du produit.
• Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude.
• Patients prenant de la warfarine