Olaparib und Entinostat bei Patienten mit rezidivierendem, platinresistentem, resistentem Ovarial-, primärem Peritoneal-, Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Hochgradige Karzinome der Eierstöcke, des Eileiters oder des Periteonums, basierend auf einer lokalen pathologischen Überprüfung, einschließlich hochgradiger seröser Karzinome, hochgradiger endometrioider Karzinome, klarzelliger Karzinome und Karzinosarkome.
• Platin-refraktäre oder resistente Erkrankung, definiert als fortschreitende Erkrankung während einer platinbasierten Chemotherapie oder mit rezidivierender Erkrankung < 6 Monate nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie.
• Kann bis zu 2 vorherige Therapien für platinresistenten Eierstockkrebs erhalten haben.
• Muss zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben.
• BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, ATM, FANCL, PALB2 und andere Wildtyp-Gene des FA/BRCA-Signalwegs.
• Tumor-HR-kompetent, wie durch Myriad myChoice HRD-Test (HRD-Score < 42) bewertet.
• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109 /l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109 /l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN
  • Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung auf ≥51 ml/min geschätzt werden:

Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x 0,85) Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72

• Es wird das ideale Körpergewicht verwendet, es sei denn, das tatsächliche Gewicht ist geringer als das ideale

  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
  • Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopause ist definiert als:
• Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
• Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
• Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation

• Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

  • Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
  • Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.
  • Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben oder Objektträger des Primärtumors müssen für myRisk HRD-Tests verfügbar sein. Wenn vor der Aufnahme keine schriftliche Bestätigung der Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe vorliegt, ist der Patient nicht für die Studie geeignet. Zusätzlich müssen eine zweite FFPE-Tumorprobe ODER 10 ungefärbte Objektträger zur Durchführung korrelativer Studien verfügbar sein.

Der Patient muss eine separate Einverständniserklärung abgeben, um die optionale Tumorbiopsie zu erhalten.

Wenn ein Patient die Teilnahme an der optionalen Gewebebiopsie ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangenen Vorteile. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
• Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib.
• Jede frühere Behandlung mit einem HDAC-Inhibitor, einschließlich Entinostat.
• Niedriggradiger oder grenzwertiger epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs, Geschlechtsstrangtumoren des Eierstocks, Keimzelltumoren des Eierstocks.
• Patienten mit bekannten Keimbahnmutationen von BRCA1, BRCA1, RAD51, ATM, FANCL, PALB2 und anderen Genen des FA/BRCA-Signalwegs.
• Patienten, deren Tumoren HR-defizient sind, gemessen mit dem Myriad myChoice HRD-Test
• Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Ruhe-EKG mit QTcF > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
• Wenn das erste EKG QTcF > 470 ms zeigt, müsste ein zweites EKG innerhalb von 24 Stunden durchgeführt werden
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Siehe https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article1491e.pdf für eine vollständigere Liste. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Siehe https://secure.medicalletter.org/system/files/private/TML-article-1491e.pdf für eine vollständigere Liste. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierter Bluthochdruck, kürzlich aufgetretene blutende Diathese, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung Hochauflösende Computertomographie (HRCT) oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Stillende Frauen.
• Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Entinostat oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos der Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
• Patienten, die Warfarin einnehmen