PRAHA-25 Soud. Katetrizační ablace vs. AAD a modifikace rizikového faktoru.

CÍLE PROJEKTU Cílem naší studie je porovnat efekt invazivní strategie (katétrové ablace) fibrilace síní s neinvazivní strategií (neamiodaronová antiarytmika s modifikací rizikových faktorů) u prospektivní, multicentrické, randomizované, ne -studium méněcennosti. Hlavní hypotézou je, že přísná modifikace rizikových faktorů (úbytek hmotnosti, zlepšení fyzického cvičení a snížení alkoholu) pomocí AAD u pacientů s FS bude spojena s podobnými výsledky rytmu jako katetrizační ablace. Vedle recidivy FS jako primárního koncového bodu budou sekundárními cílovými body zátěž FS (hodnoceno pomocí opakovaných Holterových záznamů), změna kardiorespirační zátěže (hodnoceno pomocí kardiopulmonálního zátěžového testu), MRI koncové body (difuzní fibróza myokardu, epikardiální tuková tkáň), QoL (posuzováno pomocí specifických dotazníků) a metabolické koncové body (lipidy, prozánětlivé cytokiny),

ZDŮVODNĚNÍ PROJEKTU Hlavním důvodem projektu je velký a stále se zvyšující počet pacientů s FS, zejména ve světle významného výskytu obezity u pacientů s FS. S ohledem na vysoký počet pacientů s FS (≈ 2 % populace), její rostoucí incidenci a prevalenci, i kdyby byly CA spojeny se 100% úspěšností, nebylo by možné léčit všechny pacienty s FS pomocí CA. Významná část pacientů s FS je obézní. Například medián BMI byl 29,2 ve studii EAST-AFNET a 30 ve studii CABANA. Navíc, a to je druhý důvod projektu, značná část pacientů s FS se bojí invazivních postupů a preferuje neinvazivní přístup, pokud je známa účinnost tohoto přístupu. Třetím důvodem je srovnání účinku těchto dvou různých metod na strukturální a metabolické abnormality spojené s FS a obezitou

METODY Studie je plánována jako prospektivní, multicentrická, randomizovaná, non-inferiorní studie srovnávající dva různé přístupy v léčbě FS. Pacienti se symptomatickou FS indikovaní ke strategii kontroly rytmu (tj. obnovení a udržování SR) budou zařazeni a randomizováni ke katetrizační ablaci nebo modifikaci rizikového faktoru.

Studijní populace – kritéria pro zařazení (pro zařazení do studie musí být splněna všechna tři) (i) symptomatická FS (paroxysmální, přetrvávající nebo dlouhotrvající perzistentní) a (ii) BMI ≥ 30 a (iii) podepsaný informovaný obsah

Studijní populace – kritéria vyloučení:

• permanentní AF
• těžké chlopenní onemocnění (významná aortální stenóza, mitrální regurgitace ≥ 3)
• ejekční frakce levé komory < 40 %
• těžká plicní hypertenze (PAP > 40 mm Hg)
• anamnéza kardiomyopatie vyvolané tachykardií
• plánovaná revaskularizace
• těhotenství
• velikost levé síně ≥ 60 mm
• BMI nižší než 30 nebo BMI ≥ 40
• indikace k chirurgické léčbě obezity
• věk ≥ 75 let
• významné fyzické omezení, které by mohlo ovlivnit fyzickou aktivitu (muskuloskeletální poruchy, CHOPN)
• očekávaná délka života méně než 2 roky Pacienti s významným strukturálním onemocněním srdce (dysfunkce levé komory, významné onemocnění chlopní, středně těžká nebo těžká plicní hypertenze, významná dilatace levé síně) budou vyloučeni. Rovněž budou vyloučeni pacienti, kteří se nemohli aktivně zapojit (muskuloskeletální poruchy, srdeční selhání, pacienti starší 75 let) na pravidelné pohybové aktivitě. Diabetes bude vylučovacím kritériem kvůli významné interferenci spojené s antidiabetickou medikací ve vztahu k některým koncovým bodům.

ZÁKLADNÍ DIAGNOSTICKÉ VYŠETŘENÍ Po podání informovaného obsahu všichni pacienti podstoupí základní antropometrická měření a základní vyšetření. Bude zahrnovat (1) základní hodnocení fyzické zdatnosti – funkční diagnostika, (2) echokardiografii, (3) analýzu kvality života, (4) biochemii krve a analýzu cytokinů a (5) základní týdenní záznam EKG Holter, (6) MRI srdce. Všechna tato vyšetření budou provedena do čtyř týdnů po randomizaci.

Funkční diagnostika (antropometrické měření a kardiopulmonální zátěžový test) Po zápisu budou shromážděna standardní antropometrická měření, tj. výška, hmotnost, procento tělesného tuku a měření poměru pasu a boků. U všech pacientů bude provedena funkční diagnostika. Na základě výsledků funkční diagnostiky bude připraven individualizovaný a optimalizovaný program fyzického tréninku u pacientů randomizovaných do ramene RFM.

Počáteční maximální symptom limitovaný kardiopulmonální zátěžový test (CEPT) bude proveden do jednoho měsíce od zařazení.

Srdeční magnetická rezonance (CMR) CMR se bude provádět pomocí 1,5 Tesla skenerů umístěných v každém ze tří zúčastněných center. Před vyhodnocením CMR bude komorová frekvence optimalizována s cílovou komorovou frekvencí < 100/min.

RANDOMIZACE Pacienti budou randomizováni do skupiny s katetrizační ablací (CA) nebo do skupiny s modifikací rizikových faktorů plus AAD (RFM) v poměru 1:1; randomizace bude provedena pomocí randomizačního softwaru, který bude zohledňovat věk, počáteční BMI a typ AF, s cílem mít srovnatelné skupiny vzhledem k těmto charakteristikám. Proces randomizace bude probíhat mimo všechna zúčastněná centra.

LÉČBA A. Katetrizační ablace (CA) paže CA bude provedena do dvou měsíců od randomizace. U pacientů s paroxysmální FS bude provedena PVI. U pacientů s neparoxysmálními formami FS budou povoleny další sady lézí, kromě PVI, podle praxe každého zúčastněného centra. CA bude provedena pomocí 3D mapovacího systému, intrakardiální echokardiografie, ablačních katétrů snímajících kontaktní sílu a ablačního indexu, aby bylo dosaženo maximální dostupné bezpečnosti a bylo umožněno dodání maximálně účinných ablačních lézí.

První tři měsíce po katetrizační ablaci budou považovány za „období zaslepení“, tj. recidivy FS nebudou hodnoceny jako koncový bod. Pokud se FS během tohoto období znovu objeví, bude povolena léčba pomocí AAD nebo kardioverze. Tři měsíce po ablaci budou AAD vysazeny.

B. Modifikace rizikových faktorů a skupina antiarytmických léků (RFM rameno)

Cílem bude (1) 10% úbytek hmotnosti během 6-12 měsíců, (2) zvýšení fyzické zdatnosti a (3) snížení spotřeby alkoholu. Nutriční intervence: První konzultace pacienta s nutričními specialisty proběhnou během prvního měsíce po zařazení. Dietní jídelníček s nízkým obsahem kalorií, vysokým obsahem bílkovin a nízkým glykemickým indexem navrhne a optimalizuje nutriční specialista pro každého pacienta. Pacienti budou absolvovat pravidelné konzultace s dietními specialisty minimálně jednou měsíčně při osobních návštěvách v časné kontrole nebo při telefonických návštěvách později v průběhu sledování; neplánované dietní konzultace však budou dostupné každý pracovní den po zavolání dietologického specialisty nebo pomocí mobilní aplikace. Dále budou pacienti vyzváni, aby si zaznamenávali příjem kalorií v aplikaci OBEFIS (buď na webu www.obefis.cz, nebo pomocí mobilní aplikace) denně a nahrávky budou probírány při návštěvách s dietními specialisty.

Všichni pacienti absolvují vstupní konzultaci s fyzioterapeutem (po CPET) k nastavení typu a intenzity fyzické intervence. Doporučená fyzická intervence se bude skládat ze tří typů aktivit: (1) pravidelný trénink v tělocvičně (v malých skupinách nebo individuální trénink s trenérem),(2i) individuální aerobní trénink (rychlá chůze nebo podobná aerobní aktivita) a (3) domácí trénink: 20minutové sady fyzického cvičení. Druh a poměr výše uvedených pohybových cvičení se bude v průběhu studia měnit. V prvních třech měsících bude kladen větší důraz na pravidelný trénink v posilovně pod dohledem. Cílem bude naučit pacienty správně provádět všechna cvičení a pomoci pacientům zvyknout si na pravidelný pohyb. Na konci třetího měsíce by měla být většina pacientů zvyklá na pravidelnou fyzickou aktivitu; poměr druhů pohybových aktivit bude změněn na větší důraz na individuální pohybovou aktivitu. Na základě zkušeností pacienta s pohybovou aktivitou v minulosti a jeho možností účasti na organizovaném tréninku však budou aktivity individualizovány a někteří pacienti mohou zahájit program pohybové aktivity individuálně bez předchozí účasti na skupinové nebo dohledové -založené školení.

Intenzita a frekvence budou nastaveny individuálně na základě počátečního CPET. Pokyny ESC pro obézní jedince doporučují, aby minimálně 150 minut týdně středně intenzivního vytrvalostního cvičení bylo kombinováno se třemi týdenními sezeními odporového cvičení, přičemž srdeční frekvence během aktivity by měla být 55–74 % maximální HR (31 ). Fyzická intervence jako taková bude založena na pravidelné (hlavně střední, ~ 55-74 % maximální HR) intenzitě aerobního cvičení, které bude postupně zvyšováno z 60 min/týden až na 200 min/týden (u některých jedinců až 300 min/týden) a poté pokračovala až do konce studie. Pacienti budou poučeni, jak využít svou optimální tepovou frekvenci pro aerobní cvičení; u středně intenzivního tréninku by měla být tepová frekvence při aktivitě 55-74% max. HR. Budou také upozorněni na překročení maximální možné tepové frekvence (tj. nepřekročení 85 % maximální tepové frekvence). Vzhledem k tomu, že je známo, že dodržování pravidelné aktivity je ovlivněno monitorováním aktivity, budou mít všichni pacienti možnost být při každém cvičení sledováni pomocí vzdáleného monitorování srdečního tepu (fitness bands) a aplikace OBEFIS pro chytré telefony. Umožňuje také sledování srdeční frekvence během aktivity a online diskuzi s terapeuty během období sledování.

U pacientů v rameni RFM budou na rozdíl od pacientů v rameni CA povolena AAD bez amiodaronu po celou dobu studie. Opakující se výskyt jako AF/AT jako koncový bod bude zvažován počínaje 6měsíční návštěvou, včetně 7denní Holterovy návštěvy, která má být provedena při 6měsíční návštěvě.

V obou ramenech bude v případě opětovného výskytu symptomatické FS nebo síňové tachykardie (AT) povoleno opakování ablací, kardioverze nebo léčby AAD během období sledování v souladu s aktuálními doporučeními a postupy zúčastněných center. Protože však indikací pro výše uvedené postupy nebo zahájení AAD bude opakovaný výskyt AF nebo AT, bude to hodnoceno jako primární cílový bod (tj. opakovaný výskyt AF).

AMBULANTNÍ SLEDOVÁNÍ Protokol kontroly a monitorování EKG bude pro obě ramena podobné. Počínaje dnem katetrizační ablace (D0 v ablačním rameni), nebo na začátku metabolické aktivity (D0 v RFM rameni, cca. 3–4 týdny po randomizaci) budou následné návštěvy naplánovány na 3, 6, 9 a 12 měsíců během prvního roku a poté každých šest měsíců. Při 3měsíční kontrolní návštěvě podstoupí pacienti s FS (z obou skupin) elektrickou kardioverzi.

Při každé následné návštěvě se zaznamená rutinní 12svodové EKG spolu s fyzikálním vyšetřením pacienta a aktualizací lékařské anamnézy. Dlouhodobý záznam EKG bude proveden pomocí 7denního Holterova záznamu na začátku a poté při návštěvách po 6, 9 a 12 měsících během prvního roku a poté každých šest měsíců ve druhém a třetím roce. Základní 7denní záznamy EKG Holter budou provedeny u všech pacientů po zařazení a během prvních tří týdnů u pacientů užívajících antiarytmika před vstupem do studie; to bude sloužit jako podklad pro srovnání zátěže AF.

První tři měsíce v rameni CA a prvních šest měsíců v rameni RFM poslouží období blankingu. Počínaje 3M (CA) nebo 6M kontrolou (RFM) bude jakýkoli opakovaný výskyt AF/AT považován za koncový bod.

Při kontrolní návštěvě po 12 měsících bude provedena echokardiografie, MRI vyšetření, antropometrická měření a CPET. Krev bude odebrána pro analýzu cytokinů a pacienti budou také požádáni, aby vyplnili následné dotazníky QoL.

MONITOROVÁNÍ KONCOVÉHO BODU Opakovaný výskyt FS bude detekován buď pomocí plánovaných 7denních Holterových záznamů (při návštěvách na 6, 9 a 12 m), během všech plánovaných ambulantních návštěv pomocí standardního 12svodového EKG a kdykoli během sledování při mimořádné neplánované návštěvě také pomocí standardního 12svodového EKG (počínaje tříměsíční návštěvou v rameni CA a šestiměsíční návštěvou v rameni RFM). Výskyt AF > 30 sekund během plánovaných 7denních Holter záznamů, ať už plánovaných nebo mimořádných, bude jako primární cíl hodnocena neplánovaná návštěva. Důležité je, že při všech ambulantních osobních návštěvách musí být recidiva FS dokumentována pomocí EKG (tj. pacientovo popisování "palpitací" bez EKG důkazu nebude hodnoceno jako recidiva FS).

VÝSLEDKY STUDIA

Primární koncové body:

1) Opakovaný výskyt AF (jakákoli AF nebo síňová tachykardie trvající déle než 30 sekund) SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDKY

1. Zátěž AF: vypočítá se pomocí všech Holterových záznamů jako procento času stráveného v AF nebo AT
2. Opakovaný výskyt FS a zátěž FS při 12měsíční návštěvě
3. Hospitalizace pro recidivu FS a/nebo návštěva pohotovosti kvůli FS
4. Složený z mrtvice, kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání
5. Změny v dotaznících QoL mezi výchozím stavem a 12 měsíci
6. Změna kardiorespirační zdatnosti hodnocená pomocí CPET mezi výchozí hodnotou a 12 měsíci (ml/kg/min)
7. Metabolický cíl: změny hmotnosti, glykémie nalačno, hladiny lipidů, glykovaného hemoglobinu a cytokinů souvisejících se zánětem a funkcí síní (interleukin-6, natriuretické peptidy)
8. Cílové parametry zobrazení: změna množství EAT a % ventrikulární fibrózy mezi výchozím stavem a 12měsíčním vyšetřením (MRI) a změna parametrů levé síně (echokardiografie)

Výpočet výkonu a statistická analýza Očekávaná účinnost katetrizační ablace V metaanalýze RCT srovnávající CA s AAD byla míra úspěšnosti jediného postupu CA OFF AAD 57 % (96 % CI 50-64 %) Ve studii CABANA, Svoboda FS byla do 12 měsíců přítomna u 63,6 % pacientů s ablací. Očekávaná jednoletá volnost AF v rameni CA je ≈ 60 %.

Očekávaná účinnost AAD a RFM V metaanalýze 24 randomizovaných kontrolních studií porovnávajících AAD s placebem byla celková úspěšnost AAD, definovaná jako vymizení arytmie během sledování, přítomna u 52 % (95 % CI 47 % -57 %) pacientů na AAD. Nejvyšší účinnosti bylo dosaženo při použití amiodaronu (58 %), následovaného flekainidem a propafenonem (48 %). Ve studii CABANA byla po 12 měsících jednoroční svoboda AF na AAD přítomna u 47,1 % pacientů. Konečně, v nedávno publikované studii STOP-AF byla jednoletá absence AF (hodnoceno pomocí opakovaných 24hodinových Holter záznamů) přítomna u 45,0 % (95% CI 34,6–54,7) pacientů, ale pouze 2 % byla na amiodaronu, a zbytek byl na flekainidu, sotalolu a propafenonu. Proto lze u AAD bez amiodaronu očekávat jednoroční volnost AF 45 %. Ve studii LEGACY dosažená svoboda AF významně závisela na úbytku hmotnosti. Ve vztahu ke ztrátě hmotnosti byli pacienti kategorizováni jako úbytek hmotnosti > 10 %, 3 %-9 % a < 3 %. Během sledování zůstalo 45,5 % pacientů ve skupině >10 %, 22,2 % ve skupině 3–9 % a 13,4 % ve skupině < 3 % bez FS bez AAD nebo ablace. V ARREST AF zůstalo při konečném sledování (průměrná doba trvání 41 měsíců) 32,9 % pacientů v rameni RFM oproti 9,7 % kontrol bez FS po jediném CA postupu. Žádná studie neporovnávala aditivní účinek hubnutí na AAD; u těchto pacientů však lze očekávat další účinek o 20 %. Proto jsme očekávali ≈ 65% jednoroční svobodu FS u neinvazivně léčených pacientů.

Podle výše uvedených údajů očekáváme jednoroční volnost FS u 65 % pacientů v rameni RFM a 60 % v rameni CA. Primární analýza bude provedena na principu „intention-to-treat“; nicméně na základě non-inferiority povahy studie bude provedena analýza podle protokolu. Výpočet velikosti vzorku předpokládal: 80 % moc, 5 % jednostranné alfa, non-inferiority margin 12 % (nebo 1,65, je-li vyjádřen jako poměr šancí). Za použití tohoto předpokladu bude potřeba zařadit 202 pacientů (101 v každé větvi), aby se prokázala non-inferiorita neinvazivní větve ve srovnání s invazivní větví. S očekávanou mírou výpadků 5 % tedy bude zařazeno 212 pacientů.

Organizace studie, proces randomizace a správa dat

Institucí odpovědnou za organizaci a realizaci studia je 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze, Česká republika. Údaje získané při každé návštěvě pacienta budou shromažďovány pomocí bezpečného elektronického formuláře CRF. Pro studii byly vyvinuty webové stránky šité na míru. Každé zúčastněné zdravotnické středisko bude mít přístup k vyhrazené části webových stránek. Databázový a randomizační software byl připraven externí stranou (tj. Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno, Česká republika) a žádný zkoušející nebude mít přístup k databázi ani randomizačnímu softwaru.

Monitorování bezpečnosti a koncových bodů Místní zkoušející na každém místě bude během studie průběžně vyhodnocovat údaje o bezpečnosti. Před zahájením zkoušky bude ustavena Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). Hlášení nežádoucích účinků bude hlavním zkoušejícím okamžitě hlášeno DSMB. Závažné nežádoucí příhody (SAE) budou definovány jako život ohrožující příhody nebo příhody vedoucí k úmrtí nebo hospitalizaci. Všechny SAE spojené se studií budou nahlášeny DSMB, Etické komisi FNKV (multicentrická etická komise, EC) a místním EC do 24 hodin poté, co se pracovníci studie o události dozvěděli. Klinické koncové body budou analyzovány specializovanou komisí pro klinické koncové body. Záznam a analýzy všech nahrávek Holter ve všech zúčastněných centrech budou prováděny centrálně pomocí společnosti MDT (medical data transfer).

DISKUSE V posledních pěti letech se ukázalo, že úprava životního stylu s řízením rizikových faktorů je velmi slibnou léčebnou modalitou pro FS. FS je nejběžnější trvalou srdeční arytmií s odhadovanou celosvětovou prevalencí asi 33,5 milionu lidí. Podle nedávných epidemiologických studií se její prevalence může do roku 2050 ztrojnásobit. I kdyby katetrizační ablace byly spojeny se 100% úspěšností, nebylo by možné léčit současný nebo předpokládaný počet pomocí katetrizačních ablací. Kromě toho by značný počet pacientů preferoval neinvazivní léčbu, pokud by byly obě strategie srovnatelné. I když se tedy může zdát, že studie modifikace rizikových faktorů nabízejí všelék, tyto studie trpí významnými omezeními a možnými předsudky. Například nejdůležitější a nejrozsáhlejší studie byly obě nerandomizované a všichni pacienti měli buď v anamnéze katetrizační ablaci (ARREST-AF), nebo byli bez katetrizační ablace v anamnéze, ale katetrizační ablace byla povolena bez omezení na základě úsudek ošetřujícího lékaře v době sledování (DĚDOST). Randomizovaná studie, která přímo srovnává katetrizační ablaci s moderní neinvazivní strategií, musí být ještě provedena. Pokud by byl účinek obou strategií srovnatelný, mohla by být neinvazivní strategie nabídnuta pacientům s preferencí neinvazivní léčby. Pouze randomizovaná studie může skutečně odpovědět na otázku, jak efektivní úpravu životního stylu podporují bezpečná neamiodaronová AAD ve srovnání s moderní invazivní strategií. Navíc má randomizovaná studie potenciál prokázat další účinek obou strategií (účinek na měření CMR nebo koncentrace prozánětlivých cytokinů) a určit, kteří pacienti by s největší pravděpodobností měli prospěch z neinvazivní léčby, a tak zvýšit počet úspěšných léčených pacientů s FS, bez použití invazivních metod.