PRAGUE-25トライアル。カテーテルアブレーション対 AAD および危険因子の修正。

プロジェクトの目標 私たちの研究の目的は、心房細動の侵襲的戦略（カテーテルアブレーション）と非侵襲的戦略（危険因子を修正した非アミオダロン抗不整脈薬）の効果を、前向き、多施設、無作為化、非-劣等研究。 主な仮説は、心房細動患者の AAD による厳密な危険因子の修正 (減量、運動の改善、およびアルコールの削減) は、カテーテル アブレーションと同様のリズム転帰と関連するというものです。 主要エンドポイントとしての AF 再発に加えて、セカンダリ エンドポイントは、AF 負荷 (反復ホルター記録を使用して評価)、心肺運動の変化 (心肺運動テストを使用して評価)、MRI エンドポイント (びまん性心筋線維症、心外膜脂肪組織)、 QoL (特定のアンケートを使用して評価)、および代謝エンドポイント (脂質、炎症誘発性サイトカイン)、

プロジェクトの正当性 このプロジェクトの主な理由は、特に AF 患者の肥満率が高いことに照らして、AF 患者の数が増え続けていることです。 心房細動患者の数が多い (人口の約 2%)、その発生率と有病率が増加していることを考慮すると、たとえ CA が 100% の成功率に関連付けられていたとしても、CA を使用してすべての AF 患者を治療することは不可能です。 AF患者の大部分は肥満です。 たとえば、BMI の中央値は、EAST-AFNET 試験では 29.2、CABANA 試験では 30 でした。 さらに、これがプロジェクトの 2 番目の理由であり、心房細動患者のかなりの部分が侵襲的処置を恐れており、このアプローチの有効性が知られている場合、非侵襲的アプローチを好むでしょう。 3 番目の理由は、心房細動と肥満に関連する構造異常と代謝異常に対するこれら 2 つの異なる方法の効果を比較することです。

方法 この研究は、心房細動の治療における 2 つの異なるアプローチを比較する前向き、多施設、無作為化、非劣性試験として計画されています。 -リズムコントロール戦略が必要な症候性AF患者（つまり、 SR の修復と維持) を登録し、カテーテルアブレーションまたは危険因子の修正に無作為に割り付けます。

研究対象集団 - 選択基準 (登録には 3 つすべてを満たす必要があります) (i) 症候性 AF (発作性、持続性、または長期持続性)、および (ii) BMI ≥ 30、および (iii) 署名済みのインフォームド コンテンツ

研究集団 - 除外基準:

• 永久AF
• 重度の弁疾患 (重大な大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流 ≥ 3)
• 左室駆出率 < 40%
• 重度の肺高血圧症 (PAP > 40 mm Hg)
• 頻脈誘発性心筋症の病歴
• 計画的な血行再建
• 妊娠
• 左心房サイズ≧60mm
• BMIが30未満、またはBMIが40以上
• 肥満の外科的治療の適応
• 75歳以上
• 身体活動に影響を与える可能性のある重大な身体的制限 (筋骨格障害、COPD)
• 平均余命が2年未満 重大な構造的心疾患（左心室機能不全、重大な弁疾患、中等度または重度の肺高血圧症、重大な左心房拡張）のある患者は除外されます。 また、定期的な身体活動に積極的に参加できなかった患者 (筋骨格障害、心不全、75 歳以上の患者) は除外されます。 糖尿病は、いくつかのエンドポイントと比較して、抗糖尿病薬に関連する重大な干渉のため、除外基準になります。

ベースラインの診断検査 インフォームド コンテンツが提供された後、すべての患者はベースラインの人体測定およびベースラインの検査を受けます。 これには、(1) 体力のベースライン評価 - 機能診断、(2) 心エコー検査、(3) 生活の質の分析、(4) 血液生化学およびサイトカイン分析、および (5) ベースラインの 1 週間の ECG ホルター記録が含まれます。 (6) 心臓MRI。 これらの検査はすべて、無作為化後 4 週間以内に行われます。

機能診断（人体測定および心肺運動検査） 登録後、身長、体重、体脂肪率、ウエストとヒップの比率などの標準的な人体測定値が収集されます。 機能診断は、すべての患者で実行されます。 機能診断の結果に基づいて、個別化され最適化されたフィジカル トレーニング プログラムが、RFM アームに無作為に割り付けられた患者で準備されます。

最初の最大症状制限心肺運動試験（CEPT）は、登録から1か月以内に実施されます。

心臓磁気共鳴 (CMR) CMR は、3 つの参加センターのそれぞれにある 1.5 テスラのスキャナーを使用して行われます。 CMR 評価の前に、目標心室レート < 100/min で心室レートが最適化されます。

無作為化 患者は、カテーテルアブレーショングループ（CA）または危険因子修正グループと AAD（RFM）に 1:1 の比率で無作為に割り付けられます。無作為化は、年齢、初期 BMI、および AF タイプを説明する無作為化ソフトウェアを使用して行われ、これらの特性に関連する比較可能なグループを持つことを目標としています。 無作為化プロセスは、すべての参加センターの外で行われます。

治療 A. カテーテルアブレーション (CA) アーム CA は、無作為化から 2 か月以内に行われます。 発作性心房細動の患者では、PVI が実行されます。 非発作性AFフォームの患者では、PVIを除く追加の病変セットが、各参加センターの慣行に従って許可されます。 CA は、3D マッピング システム、心臓内心エコー検査、接触力センシング アブレーション カテーテル、およびアブレーション インデックスを使用して行われ、利用可能な最大の安全性を達成し、最大限に効果的なアブレーション病変の送達を可能にします。

カテーテル アブレーション後の最初の 3 か月は「ブランキング期間」と見なされます。つまり、心房細動の再発はエンドポイントとして評価されません。 この期間中に AF が再発した場合は、AAD または電気的除細動を使用した治療が許可されます。 アブレーションの 3 か月後、AAD は中止されます。

B. 危険因子の修正と抗不整脈薬のアーム (RFM アーム)

目標は、(1) 6 ～ 12 か月で 10% の減量、(2) 体力の向上、および (3) アルコール消費量の削減です。 栄養介入：栄養専門家による最初の患者相談は、登録後最初の月に行われます。 低カロリー、高タンパク、低グリセミック インデックスの食事メニューが、患者ごとに栄養の専門家によって提案され、最適化されます。 患者は、初期のフォローアップでの直接の訪問中に、またはフォローアップ中の後半の電話で、少なくとも月に1回、栄養専門家と定期的に相談します。ただし、予定外の食事相談は、栄養士に電話するか、モバイルアプリケーションを使用して、毎日営業日に利用できます。 さらに、患者は OBEFIS アプリケーション (Web www.obefis.cz、 またはモバイルアプリケーションを使用して）毎日、記録は栄養士との訪問中に議論されます。

すべての患者は、物理的介入の種類と強度を設定するために、(CPET の後) 理学療法士との最初の相談を受けます。 推奨される身体的介入は、次の 3 種類の活動で構成されます。(1) 定期的なジムベースのトレーニング (少人数のグループまたはトレーナーによる個別トレーニング)、(2i) 個別の有酸素トレーニング (早歩きまたは類似の有酸素運動)、および (3)在宅トレーニング: 20 分間の運動セット。 上記の運動の種類と割合は、学習期間中に変更されます。 最初の 3 か月間は、監視下での定期的なジムベースのトレーニングに重点が置かれます。 目標は、すべてのエクササイズを適切に実行する方法を患者に教えるとともに、患者が通常のエクササイズに慣れるのを支援することです。 3 か月の終わりには、ほとんどの患者は定期的な身体活動に慣れているはずです。身体活動の種類の比率は、個々の身体活動をより重視するように変更されます。 ただし、患者の過去の身体活動の経験、および組織化されたトレーニングへの参加に関する選択肢に基づいて、活動は個別化され、一部の患者はグループベースまたは監視に以前に参加することなく、身体活動プログラムを個別に開始する場合があります。をベースとしたトレーニング。

強度と頻度は、初期 CPET に基づいて個別に設定されます。 肥満者向けの ESC ガイドラインでは、週 150 分以上の中強度持久運動トレーニングと、運動中の心拍数が最大 HR の 55 ～ 74% になるレジスタンス運動を週 3 回行うことを推奨しています (31 ）。 そのため、身体的介入は、定期的な (主に中等度、最大 HR の 55 ～ 74%) 強度の有酸素運動に基づいており、週 60 分から週 200 分 (一部の個人では最大 200 分) まで徐々に増加します。 300 分/週)、その後、試験終了まで継続しました。 患者は、有酸素運動に最適な心拍数を使用する方法を教えられます。中強度のトレーニングの場合、アクティビティ中の心拍数は最大の 55 ～ 74% にする必要があります。 人事。 また、可能な最大心拍数を超える (つまり、最大心拍数の 85% を超えない) 場合にも警告が表示されます。 患者の定期的な活動への順守は、活動モニタリングの影響を受けることが知られているため、すべての患者は、リモート心拍数モニタリング (フィットネスバンド) と OBEFIS スマートフォン アプリケーションを使用して、各運動中にモニタリングを受けることができます。 また、アクティビティ中の心拍数のモニタリングや、フォローアップ期間中のセラピストとのオンライン ディスカッションも可能です。

CAアームの患者とは対照的に、RFMアームの患者の場合、非アミオダロンAADは全研究期間中許可されます。 エンドポイントとしてのAF / ATとしての再発は、6か月の訪問で行われる予定の7日間のホルターを含め、6か月の訪問から始まると見なされます。

両方のアームで、症候性心房細動または心房頻拍 (AT) が再発した場合、フォローアップ期間中の再アブレーション、電気的除細動、または AAD 治療は、現在のガイドラインおよび参加センターの慣行に従って許可されます。 ただし、上記の処置または AAD 開始の適応は AF または AT の再発であるため、主要評価項目（AF の再発）として評価されます。

外来患者のフォローアップ フォローアップ プロトコルと ECG モニタリングは、両腕で同様です。 カテーテル アブレーションの日 (アブレーション アームの D0)、または代謝活動の開始時 (RFM アームの D0、約 無作為化後 3 ～ 4 週間）、最初の 1 年は 3、6、9、および 12 か月ごとにフォローアップの来院が予定され、その後は 6 か月ごとに予定されます。 3か月のフォローアップ訪問で、AFの患者（両方のグループから）は電気除細動を受けます。

定期的な 12 誘導心電図は、患者の身体検査と病歴の更新とともに、各フォローアップ訪問で記録されます。 長期 ECG 記録は、ベースラインで 7 日間のホルター記録を使用して行われ、その後、最初の 1 年目は 6、9、12 か月の来院時に、2 年目と 3 年目は 6 か月ごとに行われます。 ベースラインの 7 日間の ECG ホルター記録は、登録後すべての患者で行われ、最初の 3 週間以内に抗不整脈薬を服用している患者の場合は研究登録前に行われます。これは、AF 負担の比較の背景として役立ちます。

CA アームでは最初の 3 か月、RFM アームでは最初の 6 か月がブランキング期間となります。 3M (CA) または 6M コントロール (RFM) コントロールから開始して、AF/AT の再発はエンドポイントと見なされます。

12か月のフォローアップ訪問で、心エコー検査、MRI検査、人体測定、およびCPETが行われます。 サイトカイン分析のために血液が採取され、患者はフォローアップ QoL アンケートに記入するよう求められます。

エンドポイントモニタリング AF の再発は、計画された 7 日間のホルター記録 (6、9、および 12 m の訪問時) を使用して、標準の 12 誘導心電図を使用して計画されたすべての外来患者の訪問中に、およびフォローアップ中の任意の時点で検出されます。標準的な 12 誘導 ECG を使用する予定外の緊急訪問時 (CA アームでの 3 か月の訪問と RFM アームでの 6 か月の訪問から開始)。 計画された 7 日間のホルター記録中の 30 秒を超える AF の発生は、計画的または緊急のいずれかであり、計画外の訪問は主要エンドポイントとして評価されます。 重要なことは、すべての外来患者の対面訪問中に、心房細動の再発を心電図を使用して記録する必要があることです (つまり、心電図の証拠のない「動悸」の患者の説明は、心房細動の再発として評価されません)。

研究成果

主要エンドポイント:

1) AF の再発 (30 秒以上持続する AF または心房性頻脈) 二次的転帰

1. AF 負荷: すべてのホルター記録を使用して、AF または AT に費やされた時間の割合として計算されます。
2. 12ヶ月来院時のAF再発とAF負担
3. AF再発のための入院および/またはAFによる緊急治療室の訪問
4. 脳卒中、心血管死、または心不全による入院の複合
5. ベースラインと12か月間のQoLアンケートの変化
6. ベースラインと 12 か月間の CPET を使用して評価した心肺機能の変化 (ml/kg/分)
7. 代謝エンドポイント：体重、空腹時血糖、脂質レベル、糖化ヘモグロビン、および炎症と心房機能に関連するサイトカイン（インターロイキン-6、ナトリウム利尿ペプチド）の変化
8. 画像処理のエンドポイント: ベースラインと 12 か月の検査 (MRI) の間の EAT の量と心室線維症の % の変化、および左心房パラメーターの変化 (心エコー検査)

検出力の計算と統計分析 カテーテルアブレーションの期待される有効性 CA と AAD を比較した RCT のメタ分析では、CA OFF AAD の 1 回の手術成功率は 57% (96%CI 50-64%) でした。 CABANA 試験では、 AFの自由は、12ヶ月までにアブレーション患者の63.6%に存在した。 CA アームで予想される 1 年間の AF 自由度は ≈ 60% です。

AAD と RFM の期待される有効性 AAD とプラセボを比較した 24 の無作為対照試験のメタ分析では、フォローアップ中の不整脈の消失として定義される AAD の全体的な成功率は 52% (95%CI 47 %-57%) AADs の患者の。 アミオダロン (58%) を使用して最高の有効性が達成され、フレカイニドとプロパフェノン (48%) がそれに続きました。 CABANA 試験では、12 か月までに、AAD での 1 年間の AF フリーは患者の 47.1% に存在しました。 最後に、最近発表された STOP-AF 試験では、患者の 45.0% (95%CI 34.6-54.7) で 1 年間の AF フリー (24 時間ホルター記録を繰り返して評価) が示されましたが、アミオダロンを使用していたのは 2% のみでした。残りはフレカイニド、ソタロール、プロパフェノンでした。 したがって、アミオダロン以外の AAD では、45% の 1 年間の AF 自由度が期待できます。 LEGACY 研究では、達成された AF の自由度は減量に大きく依存していました。 体重減少に関して、患者は、>10%、3%-9%、および <3% の体重減少に分類されました。 フォローアップ中、10%超の患者の45.5%、3～9%の患者の22.2%、および3%未満の患者の13.4%が、AADまたはアブレーションなしでAFなしのままでした。 ARREST AF では、最終フォローアップ (平均期間 41 か月) で、RFM 群の患者の 32.9% に対して、対照群の 9.7% が 1 回の CA 処置後に AF のないままでした。 AADに加えて減量の相加効果を比較した研究はありません。ただし、これらの患者では 20% の追加効果が期待できます。 したがって、非侵襲的治療を受けた患者では、約 65% の 1 年間の心房細動の自由が期待されました。

前述のデータによると、RFM アームでは 65%、CA アームでは 60% の患者で 1 年間の AF 自由が得られると予想されます。 一次分析は、intention-to-treat の原則を使用して行われます。ただし、研究の非劣性に基づいて、プロトコルごとの分析が行われます。 サンプル サイズの計算では、検出力 80%、片側アルファ 5%、非劣性マージン 12% (オッズ比で表すと 1.65) を想定しています。 この仮定を使用すると、侵襲的アームに対する非侵襲的アームの非劣性を証明するために、202 人の患者 (各アームで 101 人) を登録する必要があります。 したがって、5％の脱落率が予想されるため、212人の患者が登録されます。

研究組織、無作為化プロセスおよびデータ管理

研究の組織と実施を担当する機関は、チェコ共和国プラハのカレル大学第 3 医学部です。 各患者の訪問中に得られたデータは、安全な電子 CRF フォームを使用して収集されます。 この研究のために、オーダーメイドのウェブサイトが開発されました。 参加している各医療センターは、ウェブサイトの専用部分にアクセスできます。 データベースと無作為化ソフトウェアは、外部の団体 (すなわち、チェコ共和国ブルノのマサリク大学生物統計分析研究所) によって準備されており、研究者はデータベースや無作為化ソフトウェアにアクセスできません。

安全性とエンドポイントの監視 各サイトの現地調査員は、試験中、継続的に安全性データを確認します。 データ安全監視委員会 (DSMB) は、トライアルの開始前に構成されます。 有害事象の報告は、主治医によって直ちに DSMB に報告されます。 重篤な有害事象 (SAE) は、生命を脅かす事象、または死亡または入院につながる事象として定義されます。 研究に関連するすべての SAE は、DSMB、FNKV 倫理委員会 (多施設倫理委員会、EC)、および研究スタッフがイベントを認識してから 24 時間以内に地域の EC に報告されます。 臨床エンドポイントは、専用の臨床エンドポイント委員会によって分析されます。 すべての参加センターでのすべてのホルター記録の記録と分析は、MDT (医療データ転送) 会社を使用して一元的に行われます。

考察 過去 5 年間で、危険因子管理を伴うライフスタイルの修正は、心房細動の非常に有望な治療法であることが示されてきました。 AF は最も一般的な持続性心不整脈であり、世界中で約 3,350 万人が罹患していると推定されています。 最近の疫学研究によると、その有病率は 2050 年までに 3 倍になる可能性があります。たとえカテーテル アブレーションの成功率が 100% であったとしても、カテーテル アブレーションを使用して現在または予測される数を治療することは不可能です。 さらに、両方の戦略が同等である場合、かなりの数の患者が非侵襲的治療を好むでしょう。 したがって、危険因子の修正研究は万能薬を提供するように見えるかもしれませんが、それらの研究には重大な制限とバイアスの可能性があります。 たとえば、最も重要で最も広範な研究はどちらも無作為化されておらず、すべての患者はカテーテル アブレーションの既往 (ARREST-AF) があるか、カテーテル アブレーションの既往がなく、カテーテル アブレーションは制限なく許可されていました。経過観察期間中の主治医の判断（LEGACY）。 カテーテルアブレーションを最新の非侵襲的戦略と直接比較するランダム化研究はまだ行われていません。 両方の戦略の効果が同等である場合、非侵襲的治療を好む患者に非侵襲的戦略を提供できます。 現代の侵襲的戦略と比較して、安全な非アミオダロン AAD によって効果的なライフスタイルの変更がどのようにサポートされるかという問題に実際に答えられるのは、ランダム化された研究だけです。 さらに、無作為化研究は、両方の戦略の追加効果 (CMR 測定値または炎症誘発性サイトカイン濃度に対する効果) を示し、非侵襲的治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定する可能性を秘めています。侵襲的な方法を使用せずにAF患者を治療しました。