PRAG-25 Retssagen. Kateterablation vs. AAD'er og modifikation af risikofaktorer.

MÅL MED PROJEKTET Formålet med vores undersøgelse er at sammenligne effekten af ​​den invasive strategi (kateterablation) af atrieflimren med ikke-invasiv strategi (non-amiodaron antiarytmika med risikofaktor modifikation) i en prospektiv, multicenter, randomiseret, ikke -mindreværdsstudie. Hovedhypotesen er, at streng risikofaktormodifikation (vægttab, forbedring af fysisk træning og alkoholreduktion) med AAD'er hos patienter med AF vil være forbundet med lignende rytmeresultater som kateterablation. Udover AF-tilbagefaldet som det primære endepunkt, vil de sekundære endepunkter være AF-byrden (vurderet ved hjælp af gentagne Holter-optagelser), ændring i kardiorespiratorisk træning (vurderet ved hjælp af kardiopulmonal anstrengelsestest), MR-endepunkter (diffus myokardiefibrose, epikardiet fedtvæv), QoL (vurderet ved hjælp af specifikke spørgeskemaer) og metaboliske endepunkter (lipider, pro-inflammatoriske cytokiner),

PROJEKTETS BEGRUNDELSE Hovedårsagen til projektet er det store og stadigt stigende antal AF-patienter, især set i lyset af den betydelige forekomst af fedme hos AF-patienter. Når man husker på det høje antal AF-patienter (≈ 2% af befolkningen), dets stigende forekomst og prævalens, selv hvis CA'er var forbundet med en 100% succesrate, ville det være umuligt at behandle alle AF-patienter ved hjælp af CA. En betydelig del af patienter med AF er overvægtige. For eksempel var median BMI 29,2 i EAST-AFNET-forsøget og 30 i CABANA-forsøget. Ydermere, og dette er den anden grund til projektet, er en betydelig del af AF-patienter bange for invasive procedurer og vil foretrække en ikke-invasiv tilgang, hvis effektiviteten af ​​denne tilgang er kendt. Den tredje grund er at sammenligne effekten af ​​disse to forskellige metoder på de strukturelle og metaboliske abnormiteter forbundet med AF og fedme

METODER Studiet er planlagt som et prospektivt, multicenter, randomiseret, non-inferioritetsstudie, der sammenligner to forskellige tilgange til behandling af AF. Symptomatiske AF-patienter indiceret for rytmekontrolstrategi (dvs. restaurering og vedligeholdelse af SR) vil blive tilmeldt og randomiseret til kateterablation eller risikofaktormodifikation.

Undersøgelsespopulation - inklusionskriterier (alle tre skal være opfyldt for tilmelding) (i) symptomatisk AF (paroxysmal, vedvarende eller langvarig vedvarende) og (ii) BMI ≥ 30 og (iii) underskrevet informeret indhold

Undersøgelsespopulation - eksklusionskriterier:

• permanent AF
• alvorlig klapsygdom (betydelig aortastenose, mitralregurgitation ≥ 3)
• venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 %
• svær pulmonal hypertension (PAP > 40 mm Hg)
• historie med takykardi-induceret kardiomyopati
• planlagt revaskularisering
• graviditet
• venstre atriel størrelse ≥ 60 mm
• BMI mindre end 30 eller BMI ≥ 40
• indikation for kirurgisk behandling af fedme
• alder ≥ 75 lad
• en væsentlig fysisk begrænsning, der kan påvirke fysisk aktivitet (muskuloskeletale lidelser, KOL)
• forventet levetid mindre end 2 år Patienter med signifikant strukturel hjertesygdom (venstre ventrikulær dysfunktion, signifikant klapsygdom, moderat eller svær pulmonal hypertension, signifikant venstre atriel dilatation) vil blive udelukket. Ligeledes vil patienter, der ikke kunne deltage aktivt (muskuloskeletale lidelser, hjertesvigt, patienter over 75 år) i regelmæssig fysisk aktivitet, blive udelukket. Diabetes vil være et udelukkelseskriterium på grund af betydelig interferens forbundet med antidiabetisk medicin i forhold til nogle af endepunkterne.

BASELINE DIAGNOSTISK UNDERSØGELSE Efter at informeret indhold er givet, vil alle patienter gennemgå baseline antropometriske målinger og baseline undersøgelser. Det vil omfatte (1) baseline-evaluering af fysisk kondition - funktionel diagnostik, (2) ekkokardiografi, (3) livskvalitetsanalyse, (4) blodbiokemi og cytokinanalyse og (5) en baseline en-uges EKG Holter-optagelse, (6) hjerte-MRI. Alle disse undersøgelser vil blive udført inden for fire uger efter randomisering.

Funktionel diagnostik (antropometrisk måling og kardiopulmonal træningstest) Efter tilmelding vil der blive indsamlet standard antropometriske målinger, dvs. højde, vægt, procent af kropsfedt og talje-til-hofte-forhold. Funktionel diagnostik vil blive udført hos alle patienter. På baggrund af resultaterne af funktionel diagnostik vil der blive udarbejdet et individualiseret og optimeret fysisk træningsprogram hos patienter randomiseret til RFM-armen.

En indledende maksimal symptombegrænset kardiopulmonal træningstest (CEPT) vil blive udført inden for en måned efter tilmelding.

Cardiac magnetic resonance (CMR) CMR vil blive udført ved hjælp af 1,5 Tesla scannere placeret på hvert af de tre deltagende centre. Før CMR-evaluering vil ventrikulærfrekvensen blive optimeret med en målventrikulær frekvens < 100/min.

RANDOMISERING Patienter vil blive randomiseret til kateterablationsgruppen (CA) eller risikofaktormodifikationsgruppen plus AAD'er (RFM) i forholdet 1:1; randomisering vil blive udført ved hjælp af randomiseringssoftware, der vil tage højde for alder, initial BMI og AF-type, med det mål at have sammenlignelige grupper i forhold til disse karakteristika. Randomiseringsprocessen vil blive udført uden for alle deltagende centre.

BEHANDLINGER A. Kateter ablation (CA) arm CA vil blive udført inden for to måneder efter randomisering. Hos patienter med paroxysmal AF vil der blive udført en PVI. Hos patienter med ikke-paroxysmal AF-former vil yderligere læsionssæt, bortset fra en PVI, være tilladt i henhold til praksis i hvert deltagende center. CA vil blive udført ved hjælp af et 3D-kortlægningssystem, intrakardial ekkokardiografi, kontaktkraftregistrerende ablationskatetre og ablationsindeks for at opnå den maksimale tilgængelige sikkerhed og for at muliggøre levering af maksimalt effektive ablationslæsioner.

De første tre måneder efter kateterablation vil blive betragtet som en "blanking-periode", dvs. gentagelser af AF vil ikke blive vurderet som et endepunkt. Hvis AF opstår igen i denne periode, vil behandling med AAD'er eller kardioversion være tilladt. Tre måneder efter ablation vil AAD'er blive afbrudt.

B. Risikofaktormodifikation og antiarytmiske lægemidler (RFM-arm)

Målet vil være (1) et vægttab på 10 % over 6-12 måneder, (2) en stigning i fysisk form og (3) en reduktion i alkoholforbruget. Ernæringsintervention: De indledende patientkonsultationer med ernæringsspecialister vil blive foretaget i løbet af den første måned efter indskrivning. En kostmenu med lavt kalorieindhold, højt proteinindhold og lavt glykæmisk indeks vil blive foreslået og optimeret af en ernæringsspecialist for hver patient. Patienter vil have regelmæssige konsultationer med diætspecialister mindst en gang om måneden under personlige besøg i den tidlige opfølgning eller ved telefonbesøg senere under opfølgningen; dog vil ikke-planlagte kostkonsultationer være tilgængelige hver arbejdsdag ved at ringe til en kostspecialist eller bruge mobilapplikationen. Desuden vil patienterne blive opfordret til at registrere kalorieindtaget i OBEFIS-applikationen (enten på internettet www.obefis.cz, eller ved at bruge mobilapplikationen) på daglig basis, og optagelserne vil blive diskuteret under besøgene med kostspecialister.

Alle patienter vil have en indledende konsultation med en fysioterapeut (efter CPET) for at indstille typen og intensiteten af ​​den fysiske intervention. Den anbefalede fysiske intervention vil bestå af tre typer aktiviteter: (1) almindelig træningsbaseret træning (i små grupper eller individuel træning med træner), (2i) individuel aerob træning (hurtig gang eller lignende aerob aktivitet) og (3) hjemmebaseret træning: 20 min fysiske træningssæt. Typen og forholdet mellem de førnævnte fysiske øvelser vil blive ændret i løbet af studieperioden. I de første tre måneder vil der blive lagt mere vægt på almindelig træningsbaseret træning under overvågning. Målet vil være at lære patienterne at udføre alle øvelserne korrekt samt at hjælpe patienterne med at vænne sig til regelmæssig træning. Ved udgangen af ​​den tredje måned skal størstedelen af ​​patienterne være vant til regelmæssig fysisk aktivitet; forholdet mellem typer af fysiske aktiviteter vil blive ændret til en større vægt på individuel fysisk aktivitet. Men på baggrund af patientens erfaringer med tidligere fysisk aktivitet og deres muligheder for deltagelse i den tilrettelagte træning, vil aktiviteterne blive individualiseret, og nogle patienter kan starte individuelt på fysisk aktivitet uden forudgående deltagelse i gruppebaseret eller overvågning. -baseret træning.

Intensiteten og frekvensen vil blive indstillet individuelt baseret på initial CPET. ESC-retningslinjerne for overvægtige personer anbefaler, at minimum 150 minutter/uge med moderat intensitet udholdenhedstræning kombineres med tre ugentlige sessioner med modstandstræning, hvor pulsen under aktiviteten er 55-74 % af den maksimale HR (31) ). Som sådan vil den fysiske intervention være baseret på regelmæssig (hovedsageligt moderat, ~ 55-74 % af den maksimale HR) intensitet aerobic træning, som gradvist vil blive øget fra 60 min/uge op til 200 min/uge (hos nogle individer op til 300 min/uge), og fortsatte derefter indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Patienterne vil blive undervist i, hvordan de bruger deres optimale puls til aerob træning; ved moderat intensitetstræning bør pulsen under aktiviteten være 55-74 % af max. HR. De vil også blive advaret om at overskride deres maksimalt mulige puls (dvs. ikke overskride 85 % af den maksimale puls). Da det er kendt, at patienters overholdelse af regelmæssig aktivitet påvirkes af aktivitetsovervågning, vil alle patienter have mulighed for at blive overvåget under hver træning ved hjælp af fjernovervågning af puls (fitness-bånd) og OBEFIS smartphone-applikationen. Det giver også mulighed for overvågning af hjertefrekvensen under aktivitet og en online diskussion med terapeuter i opfølgningsperioden.

For patienter i RFM-armen, i modsætning til patienter i CA-armen, vil ikke-amiodaron AAD'er være tilladt i hele undersøgelsesperioden. Gentagelsen som AF/AT som endepunkt vil blive overvejet med start ved det 6-måneders besøg, inklusive et 7-dages Holter, som er planlagt til at blive udført ved det 6-måneders besøg.

I begge arme, i tilfælde af en gentagelse af symptomatisk AF eller atriel takykardi (AT), vil gentag ablationer, kardioversion eller AAD-behandling i opfølgningsperioden være tilladt i overensstemmelse med de nuværende retningslinjer og praksis fra deltagende centre. Men fordi indikationen for de førnævnte procedurer eller AAD-initiering vil være en gentagelse af AF eller AT, vil det blive vurderet som det primære endepunkt (dvs. AF-gentagelse).

OPFØLGNING AF AMULATIEN Opfølgningsprotokollen og EKG-monitorering vil være ens for begge arme. Startende på dagen for kateterablationen (D0 i ablationsarmen), eller ved starten af ​​den metaboliske aktivitet (D0 i RFM-armen, ca. 3-4 uger efter randomisering), vil opfølgningsbesøg blive planlagt til 3, 6, 9 og 12 måneder i løbet af det første år og derefter hver sjette måned. Ved det 3-måneders opfølgningsbesøg vil patienter i AF (fra begge grupper) gennemgå elektrisk kardioversion.

Et rutinemæssigt 12-aflednings-EKG vil blive optaget ved hvert opfølgningsbesøg sammen med en fysisk undersøgelse af patienten og en anamnese. Langtids-EKG-optagelse vil blive udført ved hjælp af en 7-dages Holter-optagelse ved baseline og derefter ved 6, 9 og 12 måneders besøg i løbet af det første år og derefter hver sjette måned i det andet og tredje år. Baseline 7-dages EKG Holter-optagelser vil blive foretaget hos alle patienter efter indskrivning og inden for de første tre uger for patienter på antiarytmika før studiestart; dette vil tjene som baggrund for sammenligninger af AF-byrden.

De første tre måneder i CA-armen og de første seks måneder i RFM-armen vil aftjene blankingperioden. Startende ved 3M (CA) eller 6M kontrol (RFM) kontrol, vil enhver gentagelse af AF/AT blive betragtet som et endepunkt.

Ved det 12 måneder lange opfølgningsbesøg vil der blive lavet ekkokardiografi, MR-undersøgelse, antropometriske målinger og CPET. Der vil blive udtaget blod til cytokinanalyse, og patienter vil også blive bedt om at udfylde opfølgende QoL-spørgeskemaer.

ENDPOINT OVERVÅGNING AF-gentagelsen vil blive detekteret enten ved hjælp af planlagte 7-dages Holter-optagelser (ved 6, 9 og 12 m besøg), under alle planlagte ambulante besøg ved hjælp af et standard 12-aflednings EKG og når som helst under opfølgningen ved et akut ikke-planlagt besøg også ved brug af et standard 12-aflednings EKG (startende ved det tre måneder lange besøg i CA-armen og det seks måneder lange besøg i RFM-armen). Forekomsten af ​​AF > 30 sek. under planlagte 7-dages Holter-optagelser, enten planlagte eller nødsituationer, et ikke-planlagt besøg vil blive vurderet som et primært endepunkt. Det er vigtigt, at under alle ambulante personlige besøg, skal gentagelse af AF dokumenteres ved hjælp af et EKG (dvs. en patients beskrivelse af "hjertebanken" uden EKG-bevis vil ikke blive vurderet som gentagelse af AF).

STUDIERESULTATER

Primære endepunkter:

1) AF gentagelse (enhver AF eller atriel takykardi, der varer mere end 30 sek.) SEKUNDÆRE UDKOMMELSER

1. AF-byrde: beregnet ved hjælp af alle Holter-optagelser som en procentdel af tid brugt i AF eller AT
2. AF-gentagelse og AF-byrde ved 12-måneders besøget
3. Indlæggelse på grund af AF gentagelse og/eller skadestuebesøg på grund af AF
4. En sammensætning af slagtilfælde, kardiovaskulær død eller hospitalsindlæggelse for hjertesvigt
5. Ændringer i QoL-spørgeskemaer mellem baseline og 12 måneder
6. Ændring i kardiorespiratorisk kondition vurderet med CPET mellem baseline og 12 måneder (ml/kg/min)
7. Metabolisk endepunkt: ændringer i vægt, fastende glukose, lipidniveauer, glykeret hæmoglobin og cytokiner forbundet med inflammation og atriel funktion (interleukin-6, natriuretiske peptider)
8. Billeddiagnostiske endepunkter: ændring i mængden af ​​EAT og % i ventrikulær fibrose mellem baseline og 12-måneders undersøgelsen (MRI), og en ændring i venstre atrielle parametre (ekkokardiografi)

Effektberegning og statistisk analyse Den forventede effektivitet af kateterablationen I en meta-analyse af RCT, der sammenlignede CA med AAD'er, var succesraten for enkeltprocedurer for CA OFF AAD'er 57 % (96 % CI 50-64 %) I CABANA-studiet, AF-frihed var til stede hos 63,6 % af ablationspatienterne efter 12 måneder. Den forventede etårige AF-frihed i CA-armen er ≈ 60%.

Den forventede effekt af AAD'er og RFM I en metaanalyse af 24 randomiserede kontrolforsøg, der sammenlignede AAD'er med placebo, var den samlede succesrate for AAD'er, defineret som forsvinden af ​​arytmi under opfølgning, til stede hos 52% (95%CI 47) %-57 %) af patienter på AAD. Den højeste effekt blev opnået ved brug af amiodaron (58 %), efterfulgt af flecainid og propafenon (48 %). I CABANA-studiet var den etårige AF-frihed på AAD'er til stede efter 12 måneder hos 47,1 % af patienterne. Endelig, i det nyligt offentliggjorte STOP-AF-forsøg, var et års AF-frihed (vurderet ved hjælp af gentagne 24-timers Holter-optagelser) til stede hos 45,0 % (95 % CI 34,6-54,7) af patienterne, men kun 2 % var på amiodaron, og resten var på flecainid, sotalol og propafenon. Derfor kunne en etårig AF-frihed på 45% forventes for non-amiodaron AAD'er. I LEGACY-studiet var den opnåede AF-frihed væsentligt afhængig af vægttab. I forhold til vægttab blev patienterne kategoriseret som >10%, 3%-9% og <3% vægttab. Under opfølgningen forblev 45,5 % patienter i >10 %, 22,2 % i 3-9 % og 13,4 % i < 3 %-gruppen AF-frie uden AAD eller ablation. I ARREST AF, ved den endelige opfølgning (gennemsnitlig varighed 41 måneder), forblev 32,9 % af patienterne i RFM-armen vs. 9,7 % kontroller AF-fri efter en enkelt CA-procedure. Ingen undersøgelse har sammenlignet den additive effekt af vægttab oven på AAD'er; dog kunne der forventes en yderligere effekt på 20 % hos disse patienter. Derfor forventede vi en ≈ 65 % etårig AF-frihed hos de ikke-invasivt behandlede patienter.

Ifølge de førnævnte data forventer vi et års AF-frihed hos 65 % af patienterne i RFM-armen og 60 % i CA-armen. Den primære analyse vil blive udført ved hjælp af intention-to-treat princippet; baseret på undersøgelsens non-inferioritetskarakter vil der dog blive udført en pr-protokolanalyse. Prøvestørrelsesberegningen antog: 80 % effekt, 5 % ensidig alfa, en ikke-mindreværdsmargin på 12 % (eller 1,65, hvis det udtrykkes som et oddsforhold). Ved at bruge denne antagelse skal 202 patienter (101 i hver arm) tilmeldes for at bevise den ikke-invasive arms non-inferioritet i forhold til den invasive arm. Med et forventet frafald på 5 % vil der derfor blive indskrevet 212 patienter.

Studieorganisering, randomiseringsproces og datahåndtering

Institutionen, der er ansvarlig for tilrettelæggelsen og gennemførelsen af ​​undersøgelsen, er det 3. Medicinske Fakultet, Charles University i Prag, Tjekkiet. Data opnået under hvert patientbesøg vil blive indsamlet ved hjælp af en sikker elektronisk CRF-formular. Til undersøgelsen blev der udviklet en skræddersyet hjemmeside. Hvert deltagende lægecenter vil have adgang til en dedikeret del af hjemmesiden. Databasen og randomiseringssoftwaren er udarbejdet af en ekstern part (dvs. Institut for Biostatistik og Analyser, Masaryk Universitet, Brno, Tjekkiet), og ingen efterforsker vil have adgang til databasen eller randomiseringssoftwaren.

Sikkerhed og effektmålsovervågning Den lokale efterforsker på hvert sted vil løbende gennemgå sikkerhedsdata under forsøget. Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil blive nedsat inden forsøgets påbegyndelse. Indberetning af uønskede hændelser vil straks blive rapporteret til DSMB af den primære investigator. Alvorlige bivirkninger (SAE) vil blive defineret som livstruende hændelser eller hændelser, der resulterer i død eller hospitalsindlæggelse. Alle SAE'er forbundet med undersøgelsen vil blive rapporteret til DSMB, til FNKV Ethics Committee (en multicenter etisk komité, EC) og til de lokale EC'er inden for 24 timer efter, at studiepersonalet er blevet opmærksom på begivenheden. Kliniske endepunkter vil blive analyseret af et dedikeret klinisk endepunktsudvalg. Optagelsen og analyserne af alle Holter-optagelser i alle deltagende centre vil blive foretaget centralt ved hjælp af et MDT-firma (medical data transfer).

DISKUSSION I de sidste fem år har livsstilsændring med risikofaktorstyring vist sig at være en meget lovende behandlingsform for AF. AF er den mest almindelige vedvarende hjertearytmi med en anslået verdensomspændende forekomst på omkring 33,5 millioner mennesker. Ifølge nyere epidemiologiske undersøgelser kan dens udbredelse tredobles inden 2050. Selv hvis kateterablationer var forbundet med en succesrate på 100 %, ville det være umuligt at behandle det nuværende eller forventede antal ved hjælp af kateterablationer. Desuden ville et betydeligt antal patienter foretrække en ikke-invasiv behandling, hvis begge strategier var sammenlignelige. Så selvom undersøgelser af risikofaktormodifikationer kan synes at tilbyde et universalmiddel, lider disse undersøgelser af betydelige begrænsninger og mulige skævheder. For eksempel var de vigtigste og mest omfattende undersøgelser begge ikke-randomiserede, og alle patienter havde enten en anamnese med kateterablation (ARREST-AF) eller var uden en historie med kateterablation, men kateterablation var tilladt uden begrænsninger, baseret på den behandlende læges vurdering i opfølgningsperioden (LEGACY). En randomiseret undersøgelse, der direkte sammenligner kateterablation med en moderne ikke-invasiv strategi, mangler endnu at blive udført. Hvis effekten af ​​begge strategier var sammenlignelig, kunne den non-invasive strategi tilbydes patienter med en præference for en non-invasiv behandling. Kun en randomiseret undersøgelse kan virkelig besvare spørgsmålet om, hvor effektiv livsstilsændring understøttes af sikre ikke-amiodaron AAD'er sammenlignet med en moderne invasiv strategi. Derudover har et randomiseret studie potentiale til at vise den yderligere effekt af begge strategier (effekt på CMR-mål eller pro-inflammatoriske cytokinkoncentrationer) og til at bestemme, hvilke patienter der højst sandsynligt ville have gavn af en ikke-invasiv behandling, og dermed øge antallet af succesfulde behandlede AF-patienter, uden brug af invasive metoder.