PRAGA-25 Processo. Ablazione transcatetere contro AAD e modifica del fattore di rischio.

OBIETTIVI DEL PROGETTO Lo scopo del nostro studio è confrontare l'effetto della strategia invasiva (ablazione transcatetere) della fibrillazione atriale con la strategia non invasiva (farmaci antiaritmici non amiodarone con modifica del fattore di rischio) in uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, non -studio di inferiorità. L'ipotesi principale è che la stretta modifica dei fattori di rischio (perdita di peso, miglioramento dell'esercizio fisico e riduzione dell'alcol) con gli AAD nei pazienti con FA sarà associata a risultati del ritmo simili all'ablazione transcatetere. Oltre alla recidiva di FA come endpoint primario, gli endpoint secondari saranno il carico di FA (valutato utilizzando ripetute registrazioni Holter), il cambiamento nell'esercizio cardiorespiratorio (valutato utilizzando il test da sforzo cardiopolmonare), gli endpoint MRI (fibrosi miocardica diffusa, tessuto adiposo epicardico), QoL (valutata mediante questionari specifici) ed endpoint metabolici (lipidi, citochine pro-infiammatorie),

GIUSTIFICAZIONE DEL PROGETTO La ragione principale del progetto è l'ampio e sempre crescente numero di pazienti con FA, soprattutto alla luce della significativa incidenza di obesità nei pazienti con FA. Tenendo presente l'elevato numero di pazienti con FA (≈ 2% della popolazione), la sua crescente incidenza e prevalenza, anche se i CA fossero associati a un tasso di successo del 100%, sarebbe impossibile trattare tutti i pazienti con FA utilizzando CA. Una parte significativa dei pazienti con FA è obesa. Ad esempio, il BMI mediano era 29,2 nello studio EAST-AFNET e 30 nello studio CABANA. Inoltre, e questa è la seconda ragione del progetto, una parte significativa dei pazienti con FA ha paura delle procedure invasive e preferirebbe un approccio non invasivo se l'efficacia di questo approccio fosse nota. La terza ragione è confrontare l'effetto di questi due diversi metodi sulle anomalie strutturali e metaboliche associate alla FA e all'obesità

METODI Lo studio è concepito come studio prospettico, multicentrico, randomizzato, di non inferiorità che mette a confronto due diversi approcci nel trattamento della FA. Pazienti con FA sintomatica indicati per la strategia di controllo del ritmo (es. ripristino e mantenimento di SR) saranno arruolati e randomizzati all'ablazione transcatetere o alla modifica dei fattori di rischio.

Popolazione dello studio - criteri di inclusione (tutti e tre devono essere soddisfatti per l'arruolamento) (i) FA sintomatica (parossistica, persistente o persistente di lunga data) e (ii) BMI ≥ 30 e (iii) contenuto informato firmato

Popolazione in studio - criteri di esclusione:

• FA permanente
• malattia valvolare grave (stenosi aortica significativa, rigurgito mitralico ≥ 3)
• frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%
• ipertensione polmonare grave (PAP > 40 mm Hg)
• storia di cardiomiopatia indotta da tachicardia
• rivascolarizzazione programmata
• gravidanza
• dimensione atriale sinistra ≥ 60 mm
• BMI inferiore a 30 o BMI ≥ 40
• Indicazione per il trattamento chirurgico dell'obesità
• età ≥ 75 let
• una significativa limitazione fisica che potrebbe influenzare l'attività fisica (disturbi muscoloscheletrici, BPCO)
• aspettativa di vita inferiore a 2 anni Saranno esclusi i pazienti con cardiopatia strutturale significativa (disfunzione ventricolare sinistra, malattia valvolare significativa, ipertensione polmonare moderata o grave, dilatazione atriale sinistra significativa). Inoltre, saranno esclusi i pazienti che non potrebbero partecipare attivamente (disturbi muscoloscheletrici, insufficienza cardiaca, pazienti di età superiore a 75 anni) all'attività fisica regolare. Il diabete sarà un criterio di esclusione a causa della significativa interferenza associata ai farmaci antidiabetici rispetto ad alcuni degli endpoint.

ESAME DIAGNOSTICO DI BASE Dopo aver fornito il contenuto informato, tutti i pazienti saranno sottoposti a misurazioni antropometriche di base ed esami di base. Comprenderà (1) valutazione di base dell'idoneità fisica - diagnostica funzionale, (2) ecocardiografia, (3) analisi della qualità della vita, (4) biochimica del sangue e analisi delle citochine e (5) una registrazione Holter ECG di una settimana di base, (6) risonanza magnetica cardiaca. Tutti questi esami verranno eseguiti entro quattro settimane dalla randomizzazione.

Diagnostica funzionale (misurazione antropometrica e test da sforzo cardiopolmonare) Dopo l'arruolamento, verranno raccolte le misurazioni antropometriche standard, ovvero altezza, peso, percentuale di grasso corporeo e misurazioni del rapporto vita-fianchi. La diagnostica funzionale sarà eseguita in tutti i pazienti. Sulla base dei risultati della diagnostica funzionale, verrà preparato un programma di allenamento fisico individualizzato e ottimizzato nei pazienti randomizzati nel braccio RFM.

Entro un mese dall'arruolamento verrà eseguito un test iniziale da sforzo cardiopolmonare limitato dai sintomi massimi (CEPT).

Risonanza magnetica cardiaca (CMR) La CMR verrà eseguita utilizzando scanner da 1,5 Tesla situati in ciascuno dei tre centri partecipanti. Prima della valutazione CMR, la frequenza ventricolare sarà ottimizzata con una frequenza ventricolare target < 100/min.

RANDOMIZZAZIONE I pazienti saranno randomizzati al gruppo di ablazione transcatetere (CA) o al gruppo di modifica del fattore di rischio più AAD (RFM) in un rapporto 1:1; la randomizzazione verrà effettuata utilizzando un software di randomizzazione che terrà conto dell'età, del BMI iniziale e del tipo di FA, con l'obiettivo di avere gruppi comparabili relativi a tali caratteristiche. Il processo di randomizzazione verrà effettuato al di fuori di tutti i centri partecipanti.

TRATTAMENTI A. L'ablazione transcatetere (CA) del braccio CA verrà eseguita entro due mesi dalla randomizzazione. Nei pazienti con FA parossistica verrà eseguito un PVI. Nei pazienti con forme di FA non parossistica, saranno consentiti ulteriori set di lesioni, ad eccezione di un PVI, secondo la pratica di ciascun centro partecipante. La CA verrà eseguita utilizzando un sistema di mappatura 3D, ecocardiografia intracardiaca, cateteri di ablazione con rilevamento della forza di contatto e indice di ablazione per ottenere la massima sicurezza disponibile e consentire la consegna delle lesioni di ablazione massimamente efficaci.

I primi tre mesi successivi all'ablazione transcatetere saranno considerati un "periodo di blanking", ovvero le recidive di fibrillazione atriale non saranno valutate come endpoint. Se la FA si ripresenta durante questo periodo, sarà consentito il trattamento con AAD o cardioversione. Tre mesi dopo l'ablazione, gli AAD verranno sospesi.

B. Modifica del fattore di rischio e braccio farmaci antiaritmici (braccio RFM)

L'obiettivo sarà (1) una perdita di peso del 10% in 6-12 mesi, (2) un aumento della forma fisica e (3) una riduzione del consumo di alcol. Intervento nutrizionale: le prime consultazioni del paziente con specialisti nutrizionisti saranno effettuate durante il primo mese dopo l'arruolamento. Un menu dietetico ipocalorico, iperproteico ea basso indice glicemico sarà suggerito e ottimizzato da un nutrizionista per ogni paziente. I pazienti avranno consultazioni regolari con specialisti dietetici almeno una volta al mese durante le visite di persona nel primo follow-up o tramite visite telefoniche successivamente durante il follow-up; tuttavia, le consultazioni dietetiche non programmate saranno disponibili tutti i giorni lavorativi chiamando un dietologo o utilizzando l'applicazione mobile. Inoltre, i pazienti saranno incoraggiati a registrare l'apporto calorico nell'applicazione OBEFIS (sia sul web www.obefis.cz, o utilizzando l'applicazione mobile) su base giornaliera, e le registrazioni saranno discusse durante le visite con specialisti dietetici.

Tutti i pazienti avranno una consultazione iniziale con un fisioterapista (dopo il CPET) per impostare il tipo e l'intensità dell'intervento fisico. L'intervento fisico raccomandato consisterà in tre tipi di attività: (1) regolare allenamento in palestra (in piccoli gruppi o allenamento individuale con l'allenatore), (2i) allenamento aerobico individuale (camminata veloce o attività aerobica simile) e (3) allenamento domiciliare: serie di esercizi fisici da 20 minuti. Il tipo e il rapporto dei suddetti esercizi fisici verranno modificati durante il periodo di studio. Nei primi tre mesi, ci sarà maggiore enfasi sul regolare allenamento in palestra sotto sorveglianza. L'obiettivo sarà insegnare ai pazienti come eseguire correttamente tutti gli esercizi e aiutare i pazienti ad abituarsi all'esercizio fisico regolare. Alla fine del terzo mese, la maggior parte dei pazienti dovrebbe essere abituata ad una regolare attività fisica; il rapporto tra i tipi di attività fisica sarà modificato in una maggiore enfasi sull'attività fisica individuale. Tuttavia, sulla base delle esperienze passate del paziente con l'attività fisica e delle sue opzioni relative alla partecipazione alla formazione organizzata, le attività saranno personalizzate e alcuni pazienti potrebbero iniziare il programma di attività fisica individualmente senza una precedente partecipazione a programmi di gruppo o di sorveglianza formazione basata.

L'intensità e la frequenza saranno impostate individualmente in base al CPET iniziale. Le linee guida ESC per gli individui obesi raccomandano che un minimo di 150 min/settimana di allenamento di resistenza di intensità moderata dovrebbe essere combinato con tre sessioni settimanali di esercizio di resistenza con la frequenza cardiaca durante l'attività pari al 55-74% della FC massima (31 ). Pertanto, l'intervento fisico sarà basato su un esercizio aerobico di intensità regolare (principalmente moderata, ~ 55-74% della FC massima) che sarà gradualmente aumentato da 60 min/settimana fino a 200 min/settimana (in alcuni individui fino a 300 min/settimana), e poi continuato fino alla fine dello studio. Ai pazienti verrà insegnato come utilizzare la frequenza cardiaca ottimale per l'esercizio aerobico; per un allenamento di intensità moderata, la frequenza cardiaca durante l'attività dovrebbe essere il 55-74% del massimo. Risorse Umane. Saranno inoltre avvisati del superamento della frequenza cardiaca massima possibile (ovvero, non superiore all'85% della frequenza cardiaca massima). Poiché è noto che l'aderenza dei pazienti all'attività regolare è influenzata dal monitoraggio dell'attività, tutti i pazienti avranno l'opportunità di essere monitorati durante ogni esercizio utilizzando il monitoraggio remoto della frequenza cardiaca (bande fitness) e l'applicazione per smartphone OBEFIS. Consente inoltre il monitoraggio della frequenza cardiaca durante l'attività e una discussione online con i terapisti durante il periodo di follow-up.

Per i pazienti nel braccio RFM, contrariamente ai pazienti nel braccio CA, saranno consentiti AAD non amiodarone durante l'intero periodo di studio. La ricorrenza come AF/AT come endpoint sarà considerata a partire dalla visita di 6 mesi, incluso un Holter di 7 giorni, che è programmato per essere eseguito alla visita di 6 mesi.

In entrambi i bracci, in caso di ricomparsa di FA sintomatica o tachicardia atriale (AT), sarà consentito ripetere le ablazioni, la cardioversione o il trattamento con AAD durante il periodo di follow-up in conformità con le attuali linee guida e pratiche dei centri partecipanti. Tuttavia, poiché l'indicazione per le suddette procedure o l'avvio di AAD sarà una ricorrenza di FA o AT, sarà valutata come endpoint primario (ovvero, ricorrenza di FA).

FOLLOW-UP AMBULATORIALE Il protocollo di follow-up e il monitoraggio ECG saranno simili per entrambi i bracci. A partire dal giorno dell'ablazione con catetere (D0 nel braccio di ablazione) o dall'inizio dell'attività metabolica (D0 nel braccio RFM, ca. 3-4 settimane dopo la randomizzazione), le visite di follow-up saranno programmate a 3, 6, 9 e 12 mesi durante il primo anno e successivamente ogni sei mesi. Alla visita di follow-up a 3 mesi, i pazienti con FA (di entrambi i gruppi) saranno sottoposti a cardioversione elettrica.

Ad ogni visita di follow-up verrà registrato un ECG di routine a 12 derivazioni, insieme a un esame fisico del paziente e un aggiornamento della storia medica. La registrazione dell'ECG a lungo termine verrà eseguita utilizzando una registrazione Holter di 7 giorni al basale, e poi alle visite di 6, 9 e 12 mesi durante il primo anno, e poi ogni sei mesi nel secondo e terzo anno. Le registrazioni Holter dell'ECG di 7 giorni al basale verranno eseguite in tutti i pazienti dopo l'arruolamento ed entro le prime tre settimane per i pazienti trattati con antiaritmici prima dell'ingresso nello studio; questo servirà da sfondo per i confronti del carico di FA.

I primi tre mesi nel braccio CA ei primi sei mesi nel braccio RFM serviranno per il periodo di blanking. A partire dal controllo 3M (CA) o 6 M (RFM), qualsiasi ricorrenza di AF/AT sarà considerata un endpoint.

Alla visita di follow-up di 12 mesi, verranno eseguiti ecocardiografia, esame MRI, misurazioni antropometriche e CPET. Il sangue verrà prelevato per l'analisi delle citochine e ai pazienti verrà anche chiesto di completare questionari QoL di follow-up.

MONITORAGGIO DEGLI ENDPOINT La recidiva di FA verrà rilevata utilizzando le registrazioni Holter pianificate a 7 giorni (alle visite a 6, 9 e 12 mesi), durante tutte le visite ambulatoriali pianificate utilizzando un ECG standard a 12 derivazioni e in qualsiasi momento durante il follow-up in una visita di emergenza non pianificata utilizzando anche un ECG standard a 12 derivazioni (a partire dalla visita trimestrale nel braccio CA e dalla visita semestrale nel braccio RFM). Il verificarsi di FA > 30 secondi durante le registrazioni Holter pianificate di 7 giorni, pianificate o di emergenza, una visita non pianificata sarà valutata come endpoint primario. È importante sottolineare che, durante tutte le visite ambulatoriali di persona, la recidiva di FA deve essere documentata utilizzando un ECG (ovvero, la descrizione di "palpitazioni" del paziente senza evidenza ECG non sarà valutata come recidiva di FA).

RISULTATI DELLO STUDIO

Endpoint primari:

1) Ricorrenza di FA (qualsiasi FA o tachicardia atriale di durata superiore a 30 sec) RISULTATI SECONDARI

1. Carico FA: calcolato utilizzando tutte le registrazioni Holter come percentuale del tempo trascorso in FA o AT
2. Ricorrenza e carico di FA alla visita di 12 mesi
3. Ricovero per recidiva di fibrillazione atriale e/o visita al pronto soccorso a causa di fibrillazione atriale
4. Un composto di ictus, morte cardiovascolare o ricovero per insufficienza cardiaca
5. Cambiamenti nei questionari QoL tra il basale e 12 mesi
6. Variazione dell'idoneità cardiorespiratoria valutata mediante CPET tra il basale e 12 mesi (ml/kg/min)
7. Endpoint metabolico: variazioni di peso, glicemia a digiuno, livelli lipidici, emoglobina glicata e citochine associate all'infiammazione e alla funzione atriale (interleuchina-6, peptidi natriuretici)
8. Endpoint di imaging: variazione della quantità di EAT e % di fibrosi ventricolare tra il basale e l'esame a 12 mesi (MRI) e variazione dei parametri atriali sinistri (ecocardiografia)

Calcolo della potenza e analisi statistica L'efficacia attesa dell'ablazione con catetere In una meta-analisi di RCT che ha confrontato CA con AAD, il tasso di successo della singola procedura di CA OFF AAD è stato del 57% (96%CI 50-64%) Nello studio CABANA, La libertà di fibrillazione atriale era presente nel 63,6% dei pazienti sottoposti ad ablazione entro 12 mesi. La libertà AF prevista per un anno nel braccio CA è ≈ 60%.

L'efficacia attesa di AAD e RFM In una meta-analisi di 24 studi di controllo randomizzati che confrontavano AAD con placebo, il tasso di successo complessivo degli AAD, definito come la scomparsa dell'aritmia durante il follow-up, era presente nel 52% (IC 95% 47 %-57%) dei pazienti con AAD. La massima efficacia è stata raggiunta utilizzando amiodarone (58%), seguito da flecainide e propafenone (48%). Nello studio CABANA, entro 12 mesi, la libertà da FA di un anno sugli AAD era presente nel 47,1% dei pazienti. Infine, nello studio STOP-AF recentemente pubblicato, la libertà da fibrillazione atriale di un anno (valutata mediante ripetute registrazioni Holter di 24 ore) era presente nel 45,0% (IC 95% 34,6-54,7) dei pazienti, ma solo il 2% era in trattamento con amiodarone, e il resto era su flecainide, sotalolo e propafenone. Pertanto, per gli AAD diversi dall'amiodarone ci si potrebbe aspettare un'assenza di fibrillazione atriale a un anno del 45%. Nello studio LEGACY, la libertà di fibrillazione atriale raggiunta dipendeva in modo significativo dalla perdita di peso. Relativamente alla perdita di peso, i pazienti sono stati classificati come >10%, 3%-9% e <3% di perdita di peso. Durante il follow-up, il 45,5% dei pazienti nel gruppo >10%, il 22,2% nel gruppo 3-9% e il 13,4% nel gruppo <3% è rimasto libero da FA senza AAD o ablazione. Nello studio ARREST AF, al follow-up finale (durata media 41 mesi), il 32,9% dei pazienti nel braccio RFM rispetto al 9,7% dei controlli è rimasto libero da FA dopo una singola procedura di CA. Nessuno studio ha confrontato l'effetto additivo della perdita di peso rispetto agli AAD; tuttavia, in questi pazienti ci si potrebbe aspettare un effetto aggiuntivo del 20%. Pertanto, ci aspettavamo una libertà di fibrillazione atriale di ≈ 65% a un anno nei pazienti trattati non invasivi.

Secondo i dati di cui sopra, ci aspettiamo un anno di libertà da FA nel 65% dei pazienti nel braccio RFM e nel 60% nel braccio CA. L'analisi primaria verrà effettuata utilizzando il principio dell'intenzione di trattare; tuttavia, in base alla natura di non inferiorità dello studio, verrà effettuata un'analisi per protocollo. Il calcolo della dimensione del campione presupponeva: 80% di potenza, 5% alfa unilaterale, un margine di non inferiorità del 12% (o 1,65, se espresso come odds ratio). Utilizzando questa ipotesi, 202 pazienti (101 in ciascun braccio) dovranno essere arruolati per dimostrare la non inferiorità del braccio non invasivo rispetto al braccio invasivo. Con un tasso di abbandono previsto del 5%, saranno quindi arruolati 212 pazienti.

Organizzazione dello studio, processo di randomizzazione e gestione dei dati

L'istituzione responsabile dell'organizzazione e dell'attuazione dello studio è la 3a Facoltà di Medicina, Università Carlo di Praga, Repubblica Ceca. I dati ottenuti durante ogni visita del paziente saranno raccolti utilizzando un modulo CRF elettronico sicuro. Per lo studio è stato sviluppato un sito web su misura. Ogni centro medico partecipante avrà accesso a una parte dedicata del sito web. Il database e il software di randomizzazione sono stati preparati da una parte esterna (ovvero l'Istituto di biostatistica e analisi, Università Masaryk, Brno, Repubblica Ceca) e nessun ricercatore avrà accesso al database o al software di randomizzazione.

Monitoraggio della sicurezza e dell'endpoint L'investigatore locale in ciascun centro esaminerà continuamente i dati sulla sicurezza durante lo studio. Un Data Safety Monitoring Board (DSMB) sarà costituito prima dell'inizio del processo. La segnalazione di eventi avversi sarà segnalata immediatamente al DSMB dal ricercatore principale. Gli eventi avversi gravi (SAE) saranno definiti come eventi che mettono in pericolo la vita o eventi che comportano la morte o il ricovero in ospedale. Tutti gli SAE collegati allo studio saranno segnalati al DSMB, al Comitato etico FNKV (un comitato etico multicentrico, EC) e agli EC locali entro 24 ore dal momento in cui il personale dello studio viene a conoscenza dell'evento. Gli endpoint clinici saranno analizzati da un comitato dedicato agli endpoint clinici. La registrazione e l'analisi di tutte le registrazioni Holter in tutti i centri partecipanti saranno effettuate centralmente utilizzando una società MDT (trasferimento di dati medici).

DISCUSSIONE Negli ultimi cinque anni, la modifica dello stile di vita con la gestione dei fattori di rischio si è dimostrata una modalità di trattamento molto promettente per la FA. La FA è l'aritmia cardiaca sostenuta più comune, con una prevalenza stimata in tutto il mondo di circa 33,5 milioni di persone. Secondo recenti studi epidemiologici, la sua prevalenza potrebbe triplicare entro il 2050. Anche se le ablazioni transcateteri fossero associate a un tasso di successo del 100%, sarebbe impossibile trattare i numeri attuali o previsti con l'ablazione transcatetere. Inoltre, un numero considerevole di pazienti preferirebbe un trattamento non invasivo se entrambe le strategie fossero comparabili. Quindi, mentre gli studi sulla modifica dei fattori di rischio possono sembrare una panacea, questi studi soffrono di limitazioni significative e possibili pregiudizi. Ad esempio, gli studi più importanti e più estesi erano entrambi non randomizzati e tutti i pazienti avevano una storia di ablazione transcatetere (ARREST-AF) o erano senza una storia di ablazione transcatetere, ma l'ablazione transcatetere era consentita senza limitazioni, sulla base il giudizio del medico curante durante il periodo di follow-up (LEGACY). Deve ancora essere condotto uno studio randomizzato che confronti direttamente l'ablazione transcatetere con una moderna strategia non invasiva. Se l'effetto di entrambe le strategie fosse paragonabile, la strategia non invasiva potrebbe essere offerta ai pazienti che preferiscono un trattamento non invasivo. Solo uno studio randomizzato può davvero rispondere alla domanda su quanto sia efficace la modifica dello stile di vita supportata da AAD sicuri non amiodarone rispetto a una moderna strategia invasiva. Inoltre, uno studio randomizzato ha il potenziale per mostrare l'effetto aggiuntivo di entrambe le strategie (effetto sulle misure CMR o sulle concentrazioni di citochine pro-infiammatorie) e per determinare quali pazienti beneficerebbero molto probabilmente di un trattamento non invasivo, aumentando così il numero di pazienti con successo pazienti con FA trattati, senza l'uso di metodi invasivi.