ZEN-3694, enzalutamid a pembrolizumab pro léčbu metastatického karcinomu prostaty odolného vůči kastraci

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít v době diagnózy histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty s následným rozvojem metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Pacienti s de novo malobuněčným karcinomem prostaty v době diagnózy jsou z účasti ve studii vyloučeni
2. Důkaz progrese onemocnění podle PSA a/nebo radiografické progrese podle kritérií pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3) v ​​době vstupu do studie
3. Pacienti musí být hodnotitelní z hlediska primárního koncového bodu složené odpovědi a musí mít buď PSA v séru > 2 ng/ml během screeningu a/nebo měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1

4. Pouze bezpečnostní náběh:

   1. Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty s průkazem progrese onemocnění podle kritérií PCWG3 při vstupu do studie
   2. Progrese na alespoň jednom předchozím inhibitoru androgenní signalizace (např. abirateron/prednison, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
   3. Žádná předchozí chemoterapie pro léčbu metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC). Předchozí chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci je povolena za předpokladu, že poslední dávka chemoterapie je > 6 měsíců před cyklem 1 den 1 (C1D1)

5. Pouze kohorta A fáze 2 (transdiferencované mCRPC):

   A. Účastníci musí mít klinicko-genomický důkaz o léčbě malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty, jak je definován jedním nebo více z následujících.

   i. Histologický průkaz malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty na biopsii metastatického nádoru a/nebo

   ii. Přítomnost mutace se ztrátou funkce nebo delece RB1 na platformě pro genomické sekvenování schválené zákonem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) a/nebo

   iii. Nízké sekretory PSA definované splněním všech následujících kritérií během období screeningu -

   • PSA v séru >=2 ng/ml,
   • Rentgenová progrese podle kritérií PCWG3,
   • Přítomnost > 5 metastáz na konvenčním zobrazení a/nebo

   iv. Přítomnost alespoň jedné léze měkkých tkání o velikosti > 1 cm, která je negativní na PSMA PET. Negativní léze na PSMA PET je definována jako vychytávání pod vychytáváním pozadí v játrech.

   b. Ne více než dvě předchozí linie chemoterapie podávané v prostředí mCRPC. Chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci se do tohoto limitu nezapočítává.

   C. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

6. Pouze kohorta B fáze 2 (mCRPC bez transdiferenciace):

   1. Pacienti nesmí splňovat žádná kritéria transdiferenciace, jak je uvedeno výše
   2. Progrese na alespoň jednom předchozím inhibitoru androgenní signalizace (např. abirateron/prednison, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
   3. Žádná předchozí chemoterapie pro léčbu mCRPC. Předchozí chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci je povolena za předpokladu, že poslední dávka chemoterapie je > 6 měsíců před C1D1
7. Kastrační hladina sérového testosteronu při vstupu do studie (< 50 ng/dl). U pacientů bez předchozí bilaterální orchiektomie se vyžaduje, aby zůstali na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu trvání studie

8. Žádné jiné systémové protinádorové terapie podávané kromě analogu LHRH během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Nežádoucí příhody související s předchozí protinádorovou léčbou se musí upravit na stupeň =< 1 s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a neuropatie stupně =< 2

   A. Pacienti užívající enzalutamid před vstupem do studie mohou pokračovat v léčbě se stávající úrovní dávky enzalutamidu bez nutnosti vymývací periody

9. Věk >= 18 let
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (stav výkonnosti Karnofsky >= 70 %)

11. Prokazuje adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

    • Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ na mikrolitr (mcL)
    • Krevní destičky >= 100 000/mcl
    • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
    • Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) =< 3 x institucionální horní hranice normy (=< 5 x horní hranice normy (ULN) v přítomnosti jaterních metastáz)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 3 x institucionální horní hranice normálu (=< 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
    • Sérový kreatinin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu NEBO vypočtená clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 , vypočteno pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI)
12. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat

13. Pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 60 dní po posledním podání studijní léčby. Adekvátní antikoncepce zahrnuje:

    1. Pacientky, které jsou sexuálně aktivní, by měly svou partnerku považovat za plodnou, pokud prodělala menarche a není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 24 po sobě jdoucích měsíců) nebo neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací. Dokonce i ženy, které užívají antikoncepční hormony (perorální, implantované nebo injekčně), nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy), by měly být považovány za ženy v plodném věku.
    2. Pacienti, kteří sami podstoupili vazektomii, by také měli být považováni za osoby ve fertilním věku
    3. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří nepřetržitá úplná abstinence nebo dvoubariérová metoda antikoncepce (např. kondomy používané se spermicidy nebo kondomy používané s perorální antikoncepcí). Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
14. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii metastatického nádoru během screeningu. Není-li žádná metastatická léze bezpečně dostupná pro biopsii nádoru, tento požadavek se zruší. Léze kostí nebo měkkých tkání jsou povoleny, ale prioritou budou měkké tkáně. Pokud má pacient archivní tkáň získanou do 90 dnů od C1D1, požadavek na čerstvou biopsii nádoru bude vynechán

Kritéria vyloučení:

1. Účastnil se studie zkoumaného produktu a dostal studijní léčbu nebo použil jiné zkoušené zařízení, než které je uvedeno v protokolu, do 2 týdnů od C1D1
2. Hypersenzitivita na ZEN-3694, pembrolizumab, enzalutamid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
3. Podstoupil předchozí radioterapii během 2 týdnů po C1D1. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
4. Příjem předchozího pembrolizumabu nebo jiného inhibitoru imunitního kontrolního bodu (např. nivolumab, ipilimumab). Předchozí ošetření sipuleucelem-T je povoleno
5. Příjem radiofarmaka (např. radium-223, 177Lu-prostatický specifický membránový antigen (PSMA) během 6 týdnů před C1D1
6. Předchozí léčba inhibitorem bromodomény (BETi)
7. Jedinci se souběžnou druhou malignitou vyžadující aktivní léčbu při vstupu do studie. Nemelanomová rakovina kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře a další karcinomy in situ jsou povolenými výjimkami
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Pacienti s nízkou dávkou perorálního metotrexátu jednou týdně jsou povoleni. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) nebo léčba léky (např. methimazol, neomercazol, karbamazol atd.), které snižují tvorbu hormonu štítné žlázy hyperfunkční štítnou žlázou (např. u Gravesovy choroby), se nepovažují za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění
9. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

10. Srdeční stav definovaný jako jeden nebo více z následujících:

    1. QT interval podle Fridericia (QTcF) > 480 ms (povoleno strojové nebo ruční čtení)
    2. Nekontrolovaná supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu
    3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    4. Anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhody během 6 měsíců před C1D1
11. Anamnéza záchvatu nebo predispozičního stavu (např. metastázy v mozku)
12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu > 10 mg denně nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
13. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců (screening není vyžadován při absenci rizikových faktorů)
14. U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)) musí být virová nálož HBV v době zápisu do studie nezjistitelná (ne screening nutné při absenci rizikových faktorů)
15. Chronická aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) definovaná jako pozitivní virová nálož (screening není vyžadován při absenci rizikových faktorů)
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
17. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní antibiotika během 7 dnů před C1D1
18. Užívání zakázaných souběžných léků do 7 dnů od C1D1
19. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před C1D1. Drobné výkony včetně biopsií, zubní chirurgie, operace šedého zákalu nebo ambulantní výkon jsou povoleny
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
21. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.