ZEN-3694, Enzalutamid og Pembrolizumab til behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have histologisk bekræftet prostataadenokarcinom på diagnosetidspunktet med efterfølgende udvikling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Patienter med de novo småcellet prostatacancer på diagnosetidspunktet er udelukket fra undersøgelsesdeltagelse
2. Evidens for sygdomsprogression ved PSA og/eller radiografisk progression ved prostatakræft arbejdsgruppe 3 (PCWG3) kriterier på tidspunktet for undersøgelsens start
3. Patienter skal kunne evalueres for det primære endepunkt af sammensat respons og skal have enten serum PSA > 2 ng/ml under screening og/eller målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier

4. Kun sikkerhedsindføring:

   1. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer med tegn på sygdomsprogression ved PCWG3-kriterier ved studiestart
   2. Progression på mindst én tidligere androgen signalhæmmer (f.eks. abirateron/prednison, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
   3. Ingen forudgående kemoterapi til behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). Forudgående kemoterapi administreret i kastrationsfølsomme omgivelser er tilladt, forudsat at sidste dosis af kemoterapi er > 6 måneder før cyklus 1 dag 1 (C1D1)

5. Kun fase 2 kohorte A (transdifferentieret mCRPC):

   en. Deltagerne skal have klinikogenomiske beviser for behandlingsfremkommet, småcellet neuroendokrin prostatacancer som defineret af et eller flere af følgende.

   jeg. Histologiske beviser for småcellet neuroendokrin prostatacancer på metastatisk tumorbiopsi og/eller

   ii. Tilstedeværelse af tab af funktionsmutation eller sletning af RB1 på en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkendt genomisk sekventeringsplatform og/eller

   iii. Lave PSA-sekretorer som defineret ved at opfylde alle følgende kriterier under screeningsperioden -

   • Serum PSA >=2 ng/ml,
   • Radiografisk progression efter PCWG3-kriterier,
   • Tilstedeværelse af > 5 metastaser på konventionel billeddannelse og/eller

   iv. Tilstedeværelse af mindst én bløddelslæsion, der måler > 1 cm, som er negativ på PSMA PET. En negativ læsion på PSMA PET er defineret som optagelse under baggrundsoptagelsen i leveren.

   b. Ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer administreret i mCRPC-indstillingen. Kemoterapi administreret i kastrationsfølsomme omgivelser tæller ikke med i denne grænse.

   c. Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier.

6. Kun fase 2 kohorte B (mCRPC uden transdifferentiering):

   1. Patienter må ikke opfylde nogen kriterier for transdifferentiering som beskrevet ovenfor
   2. Progression på mindst én tidligere androgen signalhæmmer (f.eks. abirateron/prednison, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
   3. Ingen forudgående kemoterapi til behandling af mCRPC. Forudgående kemoterapi administreret i kastrationsfølsomme omgivelser er tilladt, forudsat at sidste dosis af kemoterapi er > 6 måneder før C1D1
7. Kastratniveau af serumtestosteron ved start af undersøgelsen (< 50 ng/dL). Patienter uden forudgående bilateral orkiektomi skal forblive på luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analog behandling under undersøgelsens varighed

8. Ingen andre systemiske anti-cancer-terapier administreret ud over LHRH-analog inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Uønskede hændelser relateret til tidligere behandling mod kræft skal være kommet sig til grad =< 1 med undtagelse af enhver grad af alopeci og grad =< 2 neuropati

   en. Patienter, der får enzalutamid før påbegyndelse af undersøgelsen, kan fortsætte behandlingen med deres nuværende enzalutamiddosisniveau uden behov for udvaskningsperiode

9. Alder >= 18 år
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky præstationsstatus >= 70 %)

11. Demonstrerer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

    • Absolut neutrofiltal >= 1.500/ pr. mikroliter (mcL)
    • Blodplader >= 100.000/mcL
    • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
    • Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (=< 5 x øvre normalgrænse (ULN) ved tilstedeværelse af levermetastaser)
    • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 3 x institutionel øvre grænse for normal (=< 5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser)
    • Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel øvre grænse for normal ELLER beregnet kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen
12. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det

13. Patienter skal acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 60 dage efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen. Tilstrækkelig prævention omfatter:

    1. Patienter, der er seksuelt aktive, bør betragte deres kvindelige partner som værende i den fødedygtige alder, hvis hun har oplevet menarche og ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 24 på hinanden følgende måneder) eller ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering. Selv kvinder, der bruger svangerskabsforebyggende hormoner (oralt, implanteret eller injiceret), en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membraner, kondomer, sæddræbende middel) bør anses for at være i den fødedygtige alder
    2. Patienter, der selv har gennemgået vasektomi, bør også anses for at være i den fødedygtige alder
    3. Acceptable præventionsmetoder omfatter kontinuerlig total abstinens eller dobbeltbarriere præventionsmetode (f. kondomer brugt sammen med sæddræbende middel eller kondomer brugt sammen med orale præventionsmidler). Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
14. Patienter skal være villige til at gennemgå metastatisk tumorbiopsi under screening. Hvis ingen metastatisk læsion er sikkert tilgængelig for tumorbiopsi, fraviges dette krav. Knogle- eller bløddelslæsion er tilladt, men blødt væv vil blive prioriteret. Hvis en patient har opnået arkivvæv inden for 90 dage efter C1D1, frafaldes kravet om frisk tumorbiopsi

Ekskluderingskriterier:

1. Har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsprodukt og modtaget undersøgelsesbehandling eller brugt en anden undersøgelsesanordning end dem, der er specificeret i protokollen inden for 2 uger efter C1D1
2. Overfølsomhed over for ZEN-3694, pembrolizumab, enzalutamid eller et eller flere af dets hjælpestoffer
3. Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter C1D1. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
4. Modtagelse af tidligere pembrolizumab eller en anden immun checkpoint-hæmmer (f. nivolumab, ipilimumab). Forudgående behandling med sipuleucel-T er tilladt
5. Modtagelse af et radioaktivt lægemiddel (f.eks. radium-223, 177Lu-prostata-specifikt membranantigen (PSMA) inden for 6 uger før C1D1
6. Tidligere behandling med en bromodænehæmmer (BETi)
7. Personer med samtidig anden malignitet, der kræver aktiv behandling ved studiestart. Ikke-melanom hudkræft, ikke-muskelinvasiv blærekræft og andre carcinomer-in-situ er tilladte undtagelser
8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Patienter på lavdosis oral ugentlig methotrexat er tilladt. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) eller behandling med lægemidler (f.eks. methimazol, neomercazol, carbamazol, etc.), der virker til at reducere dannelsen af ​​skjoldbruskkirtelhormon af en hyperfungerende skjoldbruskkirtel (f.eks. ved Graves' sygdom), betragtes ikke som en form for systemisk behandling af en autoimmun sygdom
9. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

10. Hjertetilstand defineret som en eller flere af følgende:

    1. QT-interval af Fridericia (QTcF) > 480 ms (maskine eller manuel læsning tilladt)
    2. Ukontrolleret supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling
    3. New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt klasse III eller IV
    4. Anamnese med ustabil angina, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før C1D1
11. Anamnese med anfald eller prædisponerende tilstand (f. hjernemetastaser)
12. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling med en prednisonækvivalent dosis på > 10 mg dagligt eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
13. Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg (screening er ikke påkrævet i fravær af risikofaktorer)
14. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion (positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)), skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig på tidspunktet for studietilmelding (screening ikke påkrævet i fravær af risikofaktorer)
15. Kronisk aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion defineret som positiv viral belastning (screening ikke påkrævet i fravær af risikofaktorer)
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
17. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika inden for 7 dage før C1D1
18. Brug af en forbudt samtidig medicin inden for 7 dage efter C1D1
19. Større operation inden for 28 dage før C1D1. Mindre procedurer, herunder biopsier, tandkirurgi, grå stærkirurgi eller ambulant procedure er tilladt
20. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
21. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.