ZEN-3694, Enzalutamide e Pembrolizumab per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere un adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente al momento della diagnosi, con successivo sviluppo di carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. I pazienti con carcinoma prostatico a piccole cellule de novo al momento della diagnosi sono esclusi dalla partecipazione allo studio
2. Evidenza della progressione della malattia mediante PSA e/o progressione radiografica secondo i criteri del gruppo di lavoro 3 sul cancro alla prostata (PCWG3) al momento dell'ingresso nello studio
3. I pazienti devono essere valutabili per l'endpoint primario della risposta composita e devono avere un PSA sierico > 2 ng/mL durante lo screening e/o una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1

4. Solo ingresso di sicurezza:

   1. Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con evidenza di progressione della malattia secondo i criteri PCWG3 all'ingresso nello studio
   2. Progressione su almeno un precedente inibitore della segnalazione degli androgeni (ad es. abiraterone/prednisone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide)
   3. Nessuna precedente chemioterapia per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). È consentita una precedente chemioterapia somministrata in un ambiente sensibile alla castrazione, a condizione che l'ultima dose di chemioterapia sia > 6 mesi prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)

5. Solo fase 2 coorte A (mCRPC transdifferenziato):

   UN. I partecipanti devono avere prove clinicogenomiche di carcinoma prostatico neuroendocrino a piccole cellule emergente dal trattamento come definito da uno o più dei seguenti.

   io. Evidenza istologica di carcinoma prostatico neuroendocrino a piccole cellule alla biopsia del tumore metastatico e/o

   ii. Presenza di mutazione con perdita di funzione o delezione di RB1 su una piattaforma di sequenziamento genomico approvata dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) e/o

   iii. Secretori di PSA bassi come definiti dal rispetto di tutti i seguenti criteri durante il periodo di screening:

   • PSA sierico >=2 ng/mL,
   • Progressione radiografica secondo i criteri PCWG3,
   • Presenza di > 5 metastasi all'imaging convenzionale e/o

   iv. Presenza di almeno una lesione dei tessuti molli > 1 cm negativa alla PSMA PET. Una lesione negativa su PSMA PET è definita come captazione al di sotto della captazione di fondo nel fegato.

   B. Non più di due precedenti linee di chemioterapia somministrate nell'impostazione mCRPC. La chemioterapia somministrata in un ambiente sensibile alla castrazione non conta per questo limite.

   C. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

6. Solo fase 2 coorte B (mCRPC senza transdifferenziazione):

   1. I pazienti non devono soddisfare alcun criterio di transdifferenziazione come descritto sopra
   2. Progressione su almeno un precedente inibitore della segnalazione degli androgeni (ad es. abiraterone/prednisone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide)
   3. Nessuna precedente chemioterapia per il trattamento di mCRPC. È consentita una precedente chemioterapia somministrata in un ambiente sensibile alla castrazione, a condizione che l'ultima dose di chemioterapia sia > 6 mesi prima di C1D1
7. Livello castrato di testosterone sierico all'ingresso nello studio (<50 ng/dL). I pazienti senza precedente orchiectomia bilaterale devono continuare il trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la durata dello studio

8. Nessun'altra terapia antitumorale sistemica somministrata diversa dall'analogo LHRH entro 14 giorni o, 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio. Gli eventi avversi correlati al precedente trattamento antitumorale devono essere guariti al grado = < 1 con l'eccezione di qualsiasi alopecia di grado e neuropatia di grado = < 2

   UN. I pazienti che ricevono enzalutamide prima dell'ingresso nello studio possono continuare il trattamento al loro attuale livello di dose di enzalutamide senza necessità di un periodo di wash-out

9. Età >= 18 anni
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (performance status di Karnofsky >= 70%)

11. Dimostra una funzione organica adeguata come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/per microlitro (mcL)
    • Piastrine >= 100.000/mcL
    • Emoglobina >= 9,0 g/dL
    • Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta rientri nei limiti normali
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) = < 3 x limite superiore normale istituzionale (= < 5 x limite superiore normale (ULN) in presenza di metastasi epatiche)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 3 x limite superiore istituzionale della norma (= < 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
    • Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina calcolata velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 mL/min/1,73 m^2 , calcolato utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
12. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo

13. I pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Una contraccezione adeguata include:

    1. Le pazienti sessualmente attive devono considerare la loro partner come potenzialmente fertile se ha avuto il menarca e non è in postmenopausa (definita come amenorrea > 24 mesi consecutivi) o non è stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica. Anche le donne che usano ormoni contraccettivi (orali, impiantati o iniettati), un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframmi, preservativi, spermicidi) dovrebbero essere considerate potenzialmente fertili
    2. Anche le pazienti che sono state sottoposte a vasectomia devono essere considerate in età fertile
    3. Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza totale continua o il metodo contraccettivo a doppia barriera (ad es. preservativi usati con spermicida o preservativi usati con contraccettivi orali). L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
14. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia del tumore metastatico durante lo screening. Se nessuna lesione metastatica è accessibile in modo sicuro alla biopsia del tumore, questo requisito verrà revocato. È consentita la lesione ossea o dei tessuti molli, ma sarà data la priorità ai tessuti molli. Se un paziente ha tessuto d'archivio ottenuto entro 90 giorni da C1D1, il requisito per la biopsia tumorale fresca verrà revocato

Criteri di esclusione:

1. Ha partecipato a uno studio su un prodotto sperimentale e ha ricevuto il trattamento dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale diverso da quelli specificati nel protocollo entro 2 settimane da C1D1
2. Ipersensibilità a ZEN-3694, pembrolizumab, enzalutamide o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
3. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane da C1D1. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=<2 settimane di radioterapia) per le malattie del sistema nervoso non centrale (SNC)
4. Ricezione di pembrolizumab precedente o di un altro inibitore del checkpoint immunitario (ad es. nivolumab, ipilimumab). È consentito un precedente trattamento con sipuleucel-T
5. Il ricevimento di un radiofarmaco (ad es. radio-223, 177Lu-antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) entro 6 settimane prima di C1D1
6. Precedente trattamento con un inibitore del bromodominio (BETi)
7. Soggetti con seconda neoplasia concomitante che richiedono un trattamento attivo all'ingresso nello studio. Eccezioni consentite sono il cancro della pelle non melanoma, il cancro della vescica non muscolo-invasivo e altri carcinomi in situ
8. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Sono ammessi i pazienti che assumono metotrexato orale settimanale a basso dosaggio. Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) o trattamento con farmaci (ad es. metimazolo, neomercazolo, carbamazolo, ecc.) che hanno la funzione di ridurre la generazione di ormone tiroideo da parte di una ghiandola tiroidea iperfunzionante (ad esempio, nella malattia di Graves) non è considerata una forma di trattamento sistemico di una malattia autoimmune
9. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

10. Condizione cardiaca come definita come uno o più dei seguenti:

    1. Intervallo QT di Fridericia (QTcF) > 480 ms (lettura automatica o manuale consentita)
    2. Aritmia sopraventricolare incontrollata o aritmia ventricolare che richiede trattamento
    3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    4. Storia di angina instabile, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti a C1D1
11. Storia di crisi epilettiche o condizione predisponente (ad es. metastasi cerebrali)
12. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica a una dose equivalente di prednisone di> 10 mg al giorno o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
13. Gli individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio (screening non richiesto in assenza di fattori di rischio)
14. Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e/o anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb)), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile al momento dell'arruolamento nello studio (screening non richiesto in assenza di fattori di rischio)
15. Infezione cronica attiva da virus dell'epatite C (HCV) definita come carica virale positiva (screening non richiesto in assenza di fattori di rischio)
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
17. Ha un'infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 7 giorni prima di C1D1
18. Uso di un farmaco concomitante proibito entro 7 giorni da C1D1
19. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima di C1D1. Sono consentite procedure minori tra cui biopsie, chirurgia dentale, chirurgia della cataratta o procedure ambulatoriali
20. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
21. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.