ZEN-3694, Enzalutamid och Pembrolizumab för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat prostataadenokarcinom vid tidpunkten för diagnos, med efterföljande utveckling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. Patienter med de novo småcellig prostatacancer vid diagnostillfället utesluts från studiedeltagande
2. Bevis på sjukdomsprogression genom PSA och/eller röntgenprogression enligt Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier vid tidpunkten för studiestart
3. Patienterna måste kunna utvärderas med avseende på det primära effektmåttet av sammansatt svar och måste ha antingen serum-PSA > 2 ng/ml under screening och/eller mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier

4. Endast säkerhetsinledning:

   1. Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer med tecken på sjukdomsprogression enligt PCWG3-kriterier vid studiestart
   2. Progression på minst en tidigare androgensignalhämmare (t.ex. abirateron/prednison, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
   3. Ingen tidigare kemoterapi för behandling av metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). Tidigare kemoterapi administrerad i en kastrationskänslig miljö är tillåten förutsatt att sista dosen av kemoterapi är > 6 månader före cykel 1 dag 1 (C1D1)

5. Endast fas 2 kohort A (transdifferentierad mCRPC):

   a. Deltagarna måste ha klinikogenomiska bevis för behandlingsuppkommande småcellig neuroendokrin prostatacancer enligt definitionen av ett eller flera av följande.

   i. Histologiska bevis på småcellig neuroendokrin prostatacancer på metastaserande tumörbiopsi och/eller

   ii. Närvaro av funktionsförlustmutation eller deletion av RB1 på en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkänd genomisk sekvenseringsplattform och/eller

   iii. Låga PSA-sekretorer enligt definitionen genom att uppfylla alla följande kriterier under screeningsperioden -

   • Serum PSA >=2 ng/ml,
   • Radiografisk progression enligt PCWG3-kriterier,
   • Förekomst av > 5 metastaser på konventionell bildbehandling och/eller

   iv. Förekomst av minst en mjukdelsskada som mäter > 1 cm som är negativ på PSMA PET. En negativ lesion på PSMA PET definieras som upptag under bakgrundsupptaget i levern.

   b. Inte mer än två tidigare rader av kemoterapi administrerade i mCRPC-inställningen. Kemoterapi som administreras i en kastrationskänslig miljö räknas inte mot denna gräns.

   c. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.

6. Endast fas 2 kohort B (mCRPC utan transdifferentiering):

   1. Patienter får inte uppfylla några kriterier för transdifferentiering enligt ovan
   2. Progression på minst en tidigare androgensignalhämmare (t.ex. abirateron/prednison, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
   3. Ingen tidigare kemoterapi för behandling av mCRPC. Tidigare kemoterapi administrerad i en kastrationskänslig miljö är tillåten förutsatt att sista dosen av kemoterapi är > 6 månader före C1D1
7. Kastratnivå av serumtestosteron vid studiestart (< 50 ng/dL). Patienter utan tidigare bilateral orkiektomi måste stanna kvar på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog behandling under studiens varaktighet

8. Inga andra systemiska anti-cancerterapier administrerade förutom LHRH-analog inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjas. Biverkningar relaterade till tidigare anti-cancerbehandling måste ha återhämtat sig till grad =< 1 med undantag för all grad av alopeci och grad =< 2 neuropati

   a. Patienter som får enzalutamid innan studiestarten kan fortsätta behandlingen med sin nuvarande dosnivå för enzalutamid utan behov av uttvättningsperiod

9. Ålder >= 18 år
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky prestandastatus >= 70 %)

11. Uppvisar adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

    • Absolut antal neutrofiler >= 1 500/ per mikroliter (mcL)
    • Blodplättar >= 100 000/mcL
    • Hemoglobin >= 9,0 g/dL
    • Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns, såvida den inte är förhöjd på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin ligger inom normala gränser
    • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) =< 3 x institutionell övre normalgräns (=< 5 x övre normalgräns (ULN) i närvaro av levermetastaser)
    • Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 3 x institutionell övre normalgräns (=< 5 x ULN i närvaro av levermetastaser)
    • Serumkreatinin =< 1,5 x institutionell övre gräns för normal ELLER beräknad kreatininclearance glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, beräknat med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
12. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det

13. Patienterna måste gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 60 dagar efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Adekvat preventivmedel inkluderar:

    1. Patienter som är sexuellt aktiva bör betrakta sin kvinnliga partner som fertil om hon har upplevt menarken och inte är postmenopausal (definierad som amenorré > 24 månader i följd) eller inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering. Även kvinnor som använder preventivhormon (oralt, implanterat eller injicerat), en intrauterin enhet eller barriärmetoder (membran, kondom, spermiedödande medel) bör anses vara i fertil ålder.
    2. Patienter som själva har genomgått vasektomi bör också anses vara i fertil ålder
    3. Acceptabla preventivmetoder inkluderar kontinuerlig total abstinens eller dubbelbarriärmetoder för preventivmedel (t.ex. kondomer som används med spermiedödande medel, eller kondomer som används med orala preventivmedel). Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel
14. Patienter måste vara villiga att genomgå metastaserande tumörbiopsi under screening. Om ingen metastaserande lesion är säkert tillgänglig för tumörbiopsi, kommer detta krav att frångås. Ben- eller mjukdelsskador är tillåtna, men mjukvävnad kommer att prioriteras. Om en patient har erhållen arkivvävnad inom 90 dagar efter C1D1 kommer kravet på ny tumörbiopsi att avstås

Exklusions kriterier:

1. Har deltagit i en studie av en prövningsprodukt och fått studiebehandling eller använt en annan undersökningsanordning än de som anges i protokollet inom 2 veckor efter C1D1
2. Överkänslighet mot ZEN-3694, pembrolizumab, enzalutamid eller något av dess hjälpämnen
3. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter C1D1. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
4. Mottagande av tidigare pembrolizumab eller annan immuncheckpoint-hämmare (t.ex. nivolumab, ipilimumab). Tidigare behandling med sipuleucel-T är tillåten
5. Mottagande av ett radioläkemedel (t.ex. radium-223, 177Lu-prostataspecifikt membranantigen (PSMA) inom 6 veckor före C1D1
6. Tidigare behandling med en bromodomänhämmare (BETi)
7. Individer med samtidig andra malignitet som kräver aktiv behandling vid studiestart. Icke-melanom hudcancer, icke-muskelinvasiv blåscancer och andra karcinom in situ är tillåtna undantag
8. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Patienter som får metotrexat i låg dos peroralt veckovis är tillåtna. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) eller behandling med läkemedel (t.ex. metimazol, neomercazol, karbamazol, etc.) som fungerar för att minska bildningen av sköldkörtelhormon av en hyperfungerande sköldkörtel (t.ex. vid Graves sjukdom) anses inte vara en form av systemisk behandling av en autoimmun sjukdom
9. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåten.

10. Hjärttillstånd definierat som ett eller flera av följande:

    1. QT-intervall av Fridericia (QTcF) > 480 ms (maskin eller manuell läsning tillåten)
    2. Okontrollerad supraventrikulär arytmi eller ventrikulär arytmi som kräver behandling
    3. New York Heart Association (NYHA) kronisk hjärtsvikt klass III eller IV
    4. Anamnes med instabil angina, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före C1D1
11. Historik med anfall eller pre-disponerande tillstånd (t.ex. hjärnmetastaser)
12. Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling med en prednisonekvivalent dos på > 10 mg dagligen eller annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet
13. Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie (screening krävs inte i frånvaro av riskfaktorer)
14. För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion (positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)), måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid tidpunkten för studieregistreringen (screening ej krävs i frånvaro av riskfaktorer)
15. Kronisk aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV) definierad som positiv virusbelastning (screening krävs inte i frånvaro av riskfaktorer)
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
17. Har en aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika inom 7 dagar före C1D1
18. Användning av en förbjuden samtidig medicinering inom 7 dagar efter C1D1
19. Stor operation inom 28 dagar före C1D1. Mindre ingrepp inklusive biopsier, tandkirurgi, kataraktkirurgi eller öppenvård är tillåtna
20. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
21. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.