ZEN-3694, Enzalutamid und Pembrolizumab zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Diagnose ein histologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom mit nachfolgender Entwicklung eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebses haben. Patienten mit de novo kleinzelligem Prostatakrebs zum Zeitpunkt der Diagnose sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen
2. Nachweis einer Krankheitsprogression durch PSA und/oder radiologische Progression durch die Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Die Patienten müssen für den primären Endpunkt des kombinierten Ansprechens auswertbar sein und müssen während des Screenings entweder einen Serum-PSA-Wert von > 2 ng/ml und/oder eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST-1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) aufweisen

4. Nur Sicherheitseinführung:

   1. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs mit Anzeichen einer Krankheitsprogression gemäß PCWG3-Kriterien bei Studieneintritt
   2. Progression unter mindestens einem vorherigen Androgen-Signalweg-Hemmer (z. Abirateron/Prednison, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid)
   3. Keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC). Eine vorherige Chemotherapie, die in der kastrationssensitiven Umgebung verabreicht wurde, ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte Dosis der Chemotherapie liegt > 6 Monate vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)

5. Nur Phase-2-Kohorte A (transdifferenziertes mCRPC):

   A. Die Teilnehmer müssen über einen klinisch-genomischen Nachweis eines behandlungsbedingten kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebses verfügen, wie er durch einen oder mehrere der folgenden Punkte definiert ist.

   ich. Histologischer Nachweis eines kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebses bei einer metastatischen Tumorbiopsie und/oder

   ii. Vorhandensein einer Loss-of-Function-Mutation oder Deletion von RB1 auf einer vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) genehmigten Genomsequenzierungsplattform und/oder

   iii. Niedrige PSA-Sekretoren, definiert durch Erfüllung aller der folgenden Kriterien während des Screeningzeitraums -

   • Serum-PSA >=2 ng/ml,
   • Röntgenprogression nach PCWG3-Kriterien,
   • Vorhandensein von > 5 Metastasen bei konventioneller Bildgebung und/oder

   iv. Vorhandensein von mindestens einer Weichteilläsion mit einer Größe von > 1 cm, die im PSMA-PET negativ ist. Eine negative Läsion bei der PSMA-PET ist definiert als eine Aufnahme unterhalb der Hintergrundaufnahme in der Leber.

   B. Nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien, die im mCRPC-Setting verabreicht wurden. Eine im kastrationssensitiven Setting verabreichte Chemotherapie wird nicht auf diese Grenze angerechnet.

   C. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien.

6. Nur Phase 2 Kohorte B (mCRPC ohne Transdifferenzierung):

   1. Die Patienten dürfen keine der oben beschriebenen Transdifferenzierungskriterien erfüllen
   2. Progression unter mindestens einem vorherigen Androgen-Signalweg-Hemmer (z. Abirateron/Prednison, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid)
   3. Keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung von mCRPC. Eine vorherige Chemotherapie, die in der kastrationssensitiven Umgebung verabreicht wurde, ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte Dosis der Chemotherapie liegt > 6 Monate vor C1D1
7. Kastrierter Serumtestosteronspiegel bei Studieneintritt (< 50 ng/dL). Patienten ohne vorherige bilaterale Orchiektomie müssen für die Dauer der Studie mit einem Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon behandelt werden

8. Keine anderen systemischen Antikrebstherapien außer LHRH-Analogon innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebsbehandlung müssen sich auf Grad = < 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Grad = < 2 Neuropathie

   A. Patienten, die Enzalutamid vor Studieneintritt erhalten haben, können die Behandlung mit ihrer aktuellen Enzalutamid-Dosis fortsetzen, ohne dass eine Auswaschphase erforderlich ist

9. Alter >= 18 Jahre
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky-Leistungsstatus >= 70 %)

11. Demonstriert eine angemessene Organfunktion wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/ pro Mikroliter (mcL)
    • Blutplättchen >= 100.000/μl
    • Hämoglobin >= 9,0 g/dl
    • Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    • Serumkreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 , berechnet mit der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
12. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen

13. Die Patientinnen müssen zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu einer angemessenen Empfängnisverhütung gehören:

    1. Sexuell aktive Patienten sollten ihre Partnerin als gebärfähig betrachten, wenn sie eine Menarche hatte und nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 24 aufeinanderfolgende Monate) oder sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat. Auch Frauen, die kontrazeptive Hormone (oral, implantiert oder injiziert), ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizid) verwenden, sollten als gebärfähig betrachtet werden
    2. Patientinnen, die sich selbst einer Vasektomie unterzogen haben, sollten ebenfalls als gebärfähig betrachtet werden
    3. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen kontinuierliche vollständige Abstinenz oder Doppelbarrieren-Methoden der Empfängnisverhütung (z. Kondome, die mit Spermizid verwendet werden, oder Kondome, die mit oralen Kontrazeptiva verwendet werden). Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
14. Die Patienten müssen bereit sein, sich während des Screenings einer metastatischen Tumorbiopsie zu unterziehen. Wenn keine metastatische Läsion für eine Tumorbiopsie sicher zugänglich ist, wird auf diese Anforderung verzichtet. Knochen- oder Weichteilläsion ist zulässig, Weichteilgewebe wird jedoch Vorrang eingeräumt. Wenn einem Patienten innerhalb von 90 Tagen nach C1D1 Archivgewebe entnommen wurde, wird auf die Anforderung einer frischen Tumorbiopsie verzichtet

Ausschlusskriterien:

1. Hat an einer Studie mit einem Prüfprodukt teilgenommen und innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 eine Studienbehandlung erhalten oder ein Prüfgerät verwendet, das nicht im Protokoll angegeben ist
2. Überempfindlichkeit gegen ZEN-3694, Pembrolizumab, Enzalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile
3. Hat innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
4. Erhalt von Pembrolizumab oder einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor (z. Nivolumab, Ipilimumab). Eine Vorbehandlung mit Sipuleucel-T ist erlaubt
5. Erhalt eines Radiopharmakons (z. Radium-223, 177Lu-prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) innerhalb von 6 Wochen vor C1D1
6. Vorbehandlung mit einem Bromodomänen-Inhibitor (BETi)
7. Personen mit gleichzeitiger Zweitmalignomität, die bei Studieneintritt eine aktive Behandlung erfordern. Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs und andere Karzinome in situ sind zulässige Ausnahmen
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Patienten, die wöchentlich Methotrexat in niedriger Dosis oral einnehmen, sind erlaubt. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) oder Behandlung mit Arzneimitteln (z. B. Methimazol, Neomercazol, Carbamazol usw.), die dazu dienen, die Bildung von Schilddrüsenhormonen durch eine Schilddrüsenüberfunktion (z. B. bei Morbus Basedow) zu verringern, wird nicht als Form der systemischen Behandlung einer Autoimmunerkrankung angesehen
9. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

10. Herzzustand, definiert als einer oder mehrere der folgenden Punkte:

    1. QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 480 ms (maschinelles oder manuelles Lesen erlaubt)
    2. Unkontrollierte supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert
    3. New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV
    4. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Unfall innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
11. Vorgeschichte von Krampfanfällen oder prädisponierender Zustand (z. Hirnmetastasen)
12. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie mit einer Prednison-Äquivalentdosis von> 10 mg täglich oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
13. Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet (Screening nicht erforderlich, wenn keine Risikofaktoren vorliegen).
14. Bei Teilnehmern mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)) darf die HBV-Viruslast zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung nicht nachweisbar sein (Screening nicht erforderlich, wenn keine Risikofaktoren vorliegen)
15. Chronisch aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positive Viruslast (Screening nicht erforderlich, wenn keine Risikofaktoren vorliegen)
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
17. Hat eine aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 erfordert
18. Verwendung einer verbotenen Begleitmedikation innerhalb von 7 Tagen nach C1D1
19. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor C1D1. Kleinere Eingriffe wie Biopsien, Zahnchirurgie, Kataraktchirurgie oder ambulante Eingriffe sind erlaubt
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
21. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.