전이성 거세 저항성 전립선암 치료를 위한 ZEN-3694, Enzalutamide 및 Pembrolizumab

포함 기준:

1. 참가자는 진단 당시 조직학적으로 확인된 전립선 선암종을 가지고 있어야 하며 이후에 전이성 거세 저항성 전립선암이 발생해야 합니다. 진단 당시 신규 소세포 전립선암 환자는 연구 참여에서 제외됨
2. PSA에 의한 질병 진행의 증거 및/또는 연구 등록 시 전립선암 실무 그룹 3(PCWG3) 기준에 의한 방사선학적 진행
3. 환자는 복합 반응의 1차 종점에 대해 평가할 수 있어야 하며, 스크리닝 동안 혈청 PSA > 2 ng/mL 및/또는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병을 가져야 합니다.

4. 안전 인입 전용:

   1. 연구 등록 시 PCWG3 기준에 따라 질병 진행의 증거가 있는 전이성 거세 저항성 전립선암
   2. 적어도 하나의 이전 안드로겐 신호 억제제에 대한 진행(예: 아비라테론/프레드니손, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, 다로루타마이드)
   3. 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 치료를 위한 이전 화학 요법이 없습니다. 화학요법의 마지막 용량이 주기 1일 1일(C1D1) 전 > 6개월인 경우 거세에 민감한 환경에서 이전 화학요법을 시행한 것이 허용됩니다.

5. 2상 코호트 A(전환분화 mCRPC)만:

   ㅏ. 참가자는 다음 중 하나 이상에 의해 정의된 치료 응급 소세포 신경내분비 전립선암의 임상유전체학적 증거를 가지고 있어야 합니다.

   나. 전이성 종양 생검 및/또는에서 소세포 신경내분비성 전립선암의 조직학적 증거

   ii. CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 승인 게놈 시퀀싱 플랫폼 및/또는에서 기능 상실 돌연변이 또는 RB1 결실의 존재

   iii. 스크리닝 기간 동안 다음 기준을 모두 충족하여 정의된 낮은 PSA 분비 -

   • 혈청 PSA >=2 ng/mL,
   • PCWG3 기준에 의한 방사선학적 진행,
   • 기존 영상 및/또는

   iv. PSMA PET에서 음성인 1cm 이상의 연조직 병변이 하나 이상 존재합니다. PSMA PET에 대한 음성 병변은 간에서 배경 흡수 미만의 흡수로 정의됩니다.

   비. mCRPC 설정에서 이전에 2개 이하의 화학 요법 라인을 투여했습니다. 거세에 민감한 환경에서 시행되는 화학 요법은 이 한도에 포함되지 않습니다.

   씨. RECIST 1.1 기준으로 측정 가능한 질병.

6. 2상 코호트 B(전환분화 없는 mCRPC)만:

   1. 환자는 위에서 설명한 전환분화 기준을 충족하지 않아야 합니다.
   2. 적어도 하나의 이전 안드로겐 신호 억제제에 대한 진행(예: 아비라테론/프레드니손, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, 다로루타마이드)
   3. mCRPC 치료를 위한 사전 화학 요법이 없습니다. 화학 요법의 마지막 용량이 C1D1 발생 전 > 6개월인 경우 거세에 민감한 환경에서 이전 화학 요법을 시행한 것이 허용됩니다.
7. 연구 진입 시 혈청 테스토스테론의 거세 수준(< 50 ng/dL). 이전에 양측 고환절제술을 받지 않은 환자는 연구 기간 동안 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체 치료를 계속 받아야 합니다.

8. 연구 치료 시작 전 14일 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 LHRH 유사체 외에 투여된 다른 전신 항암 요법은 없습니다. 이전 항암 치료와 관련된 부작용은 모든 등급의 탈모증 및 등급 =< 2 신경병증을 제외하고 등급 =< 1로 회복되어야 합니다.

   ㅏ. 연구 참여 이전에 엔잘루타마이드를 투여받은 환자는 휴약 기간에 대한 요구 사항 없이 현재 엔잘루타마이드 용량 수준에서 치료를 계속할 수 있습니다.

9. 나이 >= 18세
10. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky 수행 상태 >= 70%)

11. 아래에 정의된 바와 같이 적절한 장기 기능을 보여줍니다.

    • 절대 호중구 수 >= 1,500/마이크로리터(mcL)당
    • 혈소판 >= 100,000/mcL
    • 헤모글로빈 >= 9.0g/dL
    • 총 빌리루빈 =< 1.5 x 제도적 정상 상한, 길버트 증후군으로 인해 상승하고 직접 빌리루빈이 정상 한계 내에 있지 않는 한
    • Aspartate aminotransferase(AST)(혈청 glutamic oxaloacetic transaminase(SGOT) = < 3 x 제도적 정상 상한치(= 간 전이가 있는 경우 < 5 x 정상 상한치(ULN))
    • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타민산 피루베이트 트랜스아미나제(SGPT)) =< 3 x 제도적 정상 상한치(=< 5 x ULN(간 전이 존재 시))
    • 혈청 크레아티닌 = < 1.5 x 기관의 정상 상한 또는 계산된 크레아티닌 청소율 사구체 여과율(GFR) >= 50mL/분/1.73 m^2 , CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 방정식을 사용하여 계산됨
12. 서면 동의서를 이해할 수 있는 능력과 이에 서명할 의지

13. 환자는 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 60일 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 피임에는 다음이 포함됩니다.

    1. 성생활을 하는 환자는 여성 파트너가 초경을 경험했고 폐경 후(연속 24개월 이상의 무월경으로 정의)가 아니거나 외과적 불임 수술을 성공적으로 거치지 않은 경우 여성 파트너를 가임 가능성이 있는 것으로 간주해야 합니다. 피임 호르몬(경구, 이식 또는 주사), 자궁 내 장치 또는 장벽 방법(격막, 콘돔, 살정제)을 사용하는 여성도 가임 가능성이 있는 것으로 간주해야 합니다.
    2. 스스로 정관 절제술을 받은 환자도 가임 가능성이 있는 것으로 간주해야 합니다.
    3. 허용되는 피임 방법에는 지속적인 완전 금욕 또는 이중 차단 피임법(예: 피임법)이 포함됩니다. 살정제와 함께 사용되는 콘돔 또는 경구 피임약과 함께 사용되는 콘돔). 주기적인 금욕과 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
14. 환자는 스크리닝 동안 전이성 종양 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 종양 생검에 안전하게 접근할 수 있는 전이성 병변이 없는 경우 이 요구 사항은 면제됩니다. 뼈 또는 연조직 병변은 허용되지만 연조직이 우선시됩니다. 환자가 C1D1의 90일 이내에 얻은 보관 조직을 가지고 있는 경우 새로운 종양 생검에 대한 요구 사항이 면제됩니다.

제외 기준:

1. C1D1 발생 2주 이내에 연구 제품 연구에 참여하고 연구 치료를 받거나 프로토콜에 명시된 것과 다른 연구 장치를 사용함
2. ZEN-3694, pembrolizumab, enzalutamide 또는 그 부형제에 대한 과민증
3. C1D1 발생 2주 이내에 사전 방사선 요법을 받은 경우. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비중추신경계(CNS) 질환에 대한 완화 방사선(=< 2주 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
4. 이전 펨브롤리주맙 또는 다른 면역 체크포인트 억제제(예: 니볼루맙, 이필리무맙). 시푸류셀-T 사전 치료 허용
5. 방사성 의약품 수령(예: C1D1 이전 6주 이내의 라듐-223, 177Lu-전립선 특이 막 항원(PSMA)
6. 브로모도메인 억제제(BETi)로 사전 치료
7. 연구 시작 시 적극적인 치료가 필요한 동시 2차 악성 종양을 가진 개인. 비흑색종 피부암, 비근육 침윤성 방광암 및 기타 상피내암종은 허용되는 예외입니다.
8. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 저용량 경구 메토트렉세이트 환자는 매주 허용됩니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법) 또는 약물 치료(예: 과기능 갑상선에 의한 갑상선 호르몬 생성을 감소시키는 기능을 하는 메티마졸, 네오메르카졸, 카르바마졸 등)(예: 그레이브스병에서) 자가면역 질환의 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
9. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받은 자. 죽은 백신의 투여가 허용됩니다.

10. 다음 중 하나 이상으로 정의되는 심장 상태:

    1. Fridericia(QTcF)에 의한 QT 간격 > 480ms(기계 또는 수동 읽기 허용)
    2. 조절되지 않는 상심실성 부정맥 또는 치료가 필요한 심실성 부정맥
    3. 뉴욕 심장 협회(NYHA) 울혈성 심부전 클래스 III 또는 IV
    4. C1D1 이전 6개월 이내에 불안정 협심증, 심근 경색 또는 뇌혈관 사고의 병력
11. 발작 또는 소인 상태의 병력(예: 뇌 전이)
12. 면역결핍 진단을 받거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 매일 10 mg 초과의 프레드니손 등가 용량의 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있음
13. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 개인이 6개월 이내에 바이러스 부하를 감지할 수 없는 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받는 경우 이 시험에 참가할 수 있습니다(위험 요인이 없으면 선별검사가 필요하지 않음).
14. 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb))의 증거가 있는 참가자의 경우, 연구 등록 시 HBV 바이러스 부하가 검출되지 않아야 합니다(선별 검사가 아닌 위험 요인이 없는 경우 필요)
15. 양성 바이러스 부하로 정의되는 만성 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(위험 요인이 없으면 선별검사가 필요하지 않음)
16. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우
17. C1D1 발생 전 7일 이내에 정맥 항생제가 필요한 활동성 감염이 있는 경우
18. C1D1 발생 7일 이내에 금지된 병용 약물 사용
19. C1D1 발생 전 28일 이내 대수술. 생검, 치과 수술, 백내장 수술 또는 외래 수술을 포함한 경미한 절차는 허용됩니다.
20. 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음, 치료 조사관의 의견에 따라
21. 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.