Hodnocení alisporiviru pro léčbu hospitalizovaných pacientů s infekcemi způsobenými SARS-CoV-2 (COVID-19) (CYCLOVID)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži a ženy ≥18 let a ≤80 let v době screeningu.
2. Jsou hospitalizováni během screeningového období s dobou hospitalizace před randomizací ≤ 48 hodin.
3. Nechte si diagnostikovat COVID-19 na základě nástupu příznaků a pozitivního testu SARS-CoV-2 RT-PCR z výtěru z nosohltanu.
4. Virová zátěž ≤ 30 Ct

5. Mít alespoň jednu (1) z následujícího:

   1. Rentgenové plicní infiltráty (CT sken), AND/OR
   2. Klinické hodnocení (důkaz chroptění/praskání při vyšetření) A SpO2 ≤94 % na vzduchu v místnosti, A/NEBO
   3. Požadavek na doplňkový kyslík.
6. Jste-li žena, v plodném věku nebo ve fertilním věku, buďte ochotni zavázat se buď k sexuální abstinenci, nebo k použití alespoň 2 lékařsky uznávaných účinných metod antikoncepce od screeningu až po 2 měsíce po poslední dávce alisporiviru.
7. Pokud jde o muže, ochota zdržet se darování spermatu a v případě pohlavního styku s partnerkou, která by mohla otěhotnět, ochota používat kondom a nechat partnerku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od screeningu přes 4 měsíce po poslední dávce alisporiviru.
8. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Ochota vyhovět všem hodnocením studie a dodržovat harmonogram protokolu.
10. Má příslušnost k systému sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s ARDS nebo pacienti vyžadující mechanickou ventilaci při screeningu nebo randomizaci.
2. Podle názoru zkoušejícího je nepravděpodobné, že by pacient přežil následujících 7 dní po randomizaci z důvodu rychle progredujícího nebo terminálního onemocnění s vysokým rizikem úmrtnosti z jakékoli příčiny, včetně akutního selhání jater, respiračního selhání nebo těžkého septického šoku.
3. Pacienti, kteří jsou v bezvědomí nebo jsou zkoušejícím považováni za neschopné souhlasit.
4. Jiná závažná komorbidita s očekávanou délkou života ≤ 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího.
5. Kriticky nemocní pacienti, kteří mají skóre APACHE II ≥30.
6. Souběžná závažná bakteriální infekce včetně infekcí krevního řečiště, endokarditidy, osteomyelitidy, retroperitoneálního abscesu, septické artritidy nebo meningitidy diagnostikovaná do 7 dnů před randomizací (bakteriální plicní infekce, která může komplikovat COVID-19, není vylučovacím kritériem).

7. Některé z následujících příznaků těžké sepse:

   1. Šok nebo hluboká hypotenze definovaná jako systolický krevní tlak ≤ 90 mm Hg nebo pokles o ≥ 40 mm Hg od hodnoty získané během screeningu, která nereaguje na podání tekutin.
   2. Hypotermie (teplota jádra ≤ 35,6 °C).
   3. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) doložená PT, PTT 2 × horní hranice normy (ULN) nebo trombocyty ≤ 50 % dolní hranice normy (LLN).
8. Anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) včetně všech pacientů v současné době na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) bez ohledu na počet CD4+ buněk.
9. Přítomnost imunodeficience nebo imunokompromitovaného stavu včetně neutropenie, hematologické malignity, anamnéza transplantace hematopoetických kmenových buněk, anamnéza transplantace solidních orgánů, imunosupresivní terapie a dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů.
10. Závažné poškození jater při screeningu, o čemž svědčí alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2 × ULN (kromě případů známého Gilbertova syndromu), nebo klinické známky cirhózy nebo konečného stadia onemocnění jater (např. ascites, jaterní encefalopatie).
11. Akutní hepatitida, cirhóza (jakákoli třída Child-Pugh), akutní selhání jater nebo akutní dekompenzace chronického selhání jater.
12. Alkalická fosfatáza ≥3,0 × ULN. Pacienti s hodnotami ≥3,0 × ULN a ≤5,0 × ULN jsou způsobilí, pokud je tato hodnota zdokumentována jako akutní a přímo souvisí s léčeným infekčním procesem.
13. Těžké poškození ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) nebo konečné stadium renálního onemocnění (ESRD) vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu podle Cockcroft-Gaulta.
14. Nekontrolovaná hypertenze.
15. Nekontrolovaná funkce štítné žlázy.
16. Anamnéza známé nebo suspektní infekce Clostridium difficile.
17. Anamnéza epilepsie nebo známé záchvatové poruchy (s výjimkou dětských febrilních křečí v anamnéze).
18. Akutní komorbidita do 7 dnů před zařazením, jako je infarkt myokardu.
19. Žena, která je těhotná nebo kojí.
20. Dokumentovaná hypersenzitivní reakce nebo anafylaxe na alisporivir, jednu z neaktivních složek nebo kterýkoli z léků SOC.
21. Příjem jakéhokoli hodnoceného léku během 3 měsíců před screeningem.
22. Předpokládaný přesun do jiné nemocnice, která není místem studie, během prvních 4 dnů léčby.
23. Pacienti dříve léčení antivirotiky, imunomodulátory (mAb během 3 měsíců před screeningem) a jinými léky zakázanými v této studii během 14 dnů před randomizací.

24. Probíhající nebo nedávné užívání jakéhokoli jiného léku (včetně volně prodejných léků a rostlinných produktů) během 14 dnů před randomizací nebo během 5 poločasů tohoto léku (podle toho, co je delší), které jsou známými inhibitory/induktory cytochromu P450 3A nebo P -glykoprotein (P-gp) nebo inhibitory polypeptidů transportujících organické anionty (OATP), protein 2 s více rezistencí (MRP2) nebo exportní pumpa žlučových solí (BSEP).

    Známá potřeba současné léčby následujícími léky během léčby alisporivirem a 14 dní po ukončení léčby:

    1. Známé inhibitory/induktory cytochromu P450 3A nebo P-gp nebo inhibitory OATP, MRP2 nebo BSEP;
    2. Léky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou známými citlivými substráty cytochromu P450 3A, nebo substráty P-gp, OATP, MRP2 nebo BSEP.
25. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro tuto studii.
26. Pacienti s anamnézou onemocnění slinivky břišní.
27. Pacienti pod zákonnou ochranou.
28. Vězni.
29. Pacienti účastnící se jiné intervenční studie.