Evaluering av Alisporivir for behandling av sykehusinnlagte pasienter med infeksjoner på grunn av SARS-CoV-2 (COVID-19) (CYCLOVID)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne menn og kvinner ≥18 år og ≤80 år på screeningstidspunktet.
2. Innlegges i løpet av screeningsperioden med innleggelsesvarighet før randomisering ≤48 timer.
3. Ha en diagnose av COVID-19 basert på symptomdebut og positiv SARS-CoV-2 RT-PCR-test fra nasofaryngeal vattpinne.
4. Viral belastning ≤ 30 Ct

5. Ha minst én (1) av følgende:

   1. Radiografiske lungeinfiltrater (CT-skanning), OG/ELLER
   2. Klinisk vurdering (bevis på raser/knitring på eksamen) OG SpO2 ≤94 % på romluft, OG/ELLER
   3. Krav til ekstra oksygen.
6. Hvis kvinner, ikke-fertile eller fertile, være villig til å forplikte seg til enten seksuell avholdenhet eller bruk av minst 2 medisinsk aksepterte, effektive prevensjonsmetoder fra screening til 2 måneder etter siste alisporivirdose.
7. Hvis mann, en vilje til å avstå fra å donere sæd og, hvis han deltar i seksuell omgang med en kvinnelig partner som kan bli gravid, en vilje til å bruke kondom i tillegg til at den kvinnelige partneren bruker en svært effektiv prevensjonsmetode fra screening t.o.m. 4 måneder etter siste alisporivirdose.
8. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
9. Villig til å overholde alle studievurderinger og følge protokollplanen.
10. Har tilknytning til et trygdesystem.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med ARDS eller pasienter som trenger mekanisk ventilasjon ved screening eller randomisering.
2. Etter utrederens oppfatning er det usannsynlig at pasienten vil overleve de følgende 7 dagene etter randomisering på grunn av en raskt progredierende eller terminal sykdom med høy risiko for dødelighet på grunn av noen årsak, inkludert akutt leversvikt, respirasjonssvikt eller alvorlig septisk sjokk.
3. Pasienter som er bevisstløse eller vurderes av etterforskeren som ikke kan samtykke.
4. Annen alvorlig komorbiditet med forventet levealder ≤3 måneder ifølge utrederens vurdering.
5. Kritisk syke pasienter som har en APACHE II-score ≥30.
6. Samtidig alvorlig bakteriell infeksjon inkludert blodstrøminfeksjoner, endokarditt, osteomyelitt, retroperitoneal abscess, septisk artritt eller meningitt diagnostisert innen 7 dager før randomisering (bakteriell lungeinfeksjon som kan komplisere COVID-19 er ikke et eksklusjonskriterium).

7. Noen av følgende tegn på alvorlig sepsis:

   1. Sjokk eller dyp hypotensjon definert som systolisk blodtrykk ≤90 mm Hg eller en reduksjon på ≥40 mm Hg fra verdien oppnådd under screening som ikke reagerer på væskepåvirkning.
   2. Hypotermi (kjernetemperatur ≤ 35,6°C).
   3. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) som vist ved PT, PTT 2 × øvre normalgrense (ULN), eller blodplater ≤ 50 % av nedre normalgrense (LLN).
8. Anamnese med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) inkludert alle pasienter som for tiden er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) uavhengig av CD4+-celletall.
9. Tilstedeværelse av immunsvikt eller en immunkompromittert tilstand inkludert nøytropeni, hematologisk malignitet, historie med hematopoetisk stamcelletransplantasjon, historie med solid organtransplantasjon, mottak av immunsuppressiv terapi og langvarig bruk av systemiske kortikosteroider.
10. Alvorlig nedsatt leverfunksjon ved screening, som påvist av alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≥3 × ULN eller total bilirubin ≥2 × ULN (unntatt i tilfelle kjent Gilbert syndrom), eller kliniske tegn på skrumplever eller sluttstadium leversykdom (f.eks. ascites, hepatisk encefalopati).
11. Akutt hepatitt, skrumplever (enhver Child-Pugh-klasse), akutt leversvikt eller akutt dekompensasjon av kronisk leversvikt.
12. Alkalisk fosfatase ≥3,0 × ULN. Pasienter med verdier ≥3,0 × ULN og ≤5,0 × ULN er kvalifisert dersom denne verdien er dokumentert å være akutt og direkte relatert til den infeksjonsprosessen som behandles.
13. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance ≤30 ml/min) eller nyresykdom i sluttstadium (ESRD) som krever hemodialyse eller peritonealdialyse, ifølge Cockcroft-Gault.
14. Ukontrollert hypertensjon.
15. Ukontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon.
16. Anamnese med kjent eller mistenkt Clostridium difficile-infeksjon.
17. Anamnese med epilepsi eller kjent anfallsforstyrrelse (unntatt tidligere feberkramper i barndommen).
18. Akutt komorbiditet innen 7 dager før inkludering som hjerteinfarkt.
19. En kvinne som er gravid eller ammer.
20. Dokumentert overfølsomhetsreaksjon eller anafylaksi overfor alisporivir, en av de ikke-aktive ingrediensene eller noen av SOC-medisinene.
21. Mottak av eventuelle undersøkelsesmedisiner innen 3 måneder før screening.
22. Forventet overføring til annet sykehus som ikke er et studiested i løpet av de første 4 dagene av behandlingen.
23. Pasienter som tidligere er behandlet med antivirale midler, immunmodulatorer (mAbs i de 3 månedene før screening) og andre legemidler var forbudt i denne studien i de 14 dagene før randomisering.

24. Pågående eller nylig bruk av andre medisiner (inkludert reseptfrie medisiner og urteprodukter) innen 14 dager før randomisering eller innen 5 medikamenthalveringstider av den medisinen (avhengig av hva som er lengst) som er kjente hemmere/induktorer av cytokrom P450 3A eller P -glykoprotein (P-gp), eller hemmere av organiske aniontransporterende polypeptider (OATP), multiresistensprotein 2 (MRP2) eller gallesalteksportpumpe (BSEP).

    Kjent behov for samtidig behandling med følgende medisiner under behandling med alisporivir og 14 dager etter avsluttet behandling:

    1. Kjente hemmere/induktorer av cytokrom P450 3A eller P-gp, eller hemmere av OATP, MRP2 eller BSEP;
    2. Legemidler med smal terapeutisk indeks som er kjente sensitive substrater av cytokrom P450 3A, eller substrater av P-gp, OATPs, MRP2 eller BSEP.
25. Enhver annen tilstand eller tidligere behandling, som etter utforskerens mening ville gjøre pasienten uegnet for denne studien.
26. Pasienter med historie med bukspyttkjertelsykdom.
27. Pasienter under rettsvern.
28. Fanger.
29. Pasienter som deltar i en annen intervensjonsstudie.