Valutazione di Alisporivir per il trattamento di pazienti ospedalizzati con infezioni dovute a SARS-CoV-2 (COVID-19) (CYCLOVID)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine adulti di età ≥18 anni e ≤80 anni al momento dello screening.
2. Sono ricoverati in ospedale durante il periodo di screening con durata del ricovero prima della randomizzazione ≤48 ore.
3. Avere una diagnosi di COVID-19 basata sull'insorgenza dei sintomi e sul test RT-PCR SARS-CoV-2 positivo dal tampone nasofaringeo.
4. Carica virale ≤ 30 Ct

5. Avere almeno uno (1) dei seguenti:

   1. Infiltrati polmonari radiografici (TC), E/O
   2. Valutazione clinica (evidenza di rantoli/crepitii all'esame) E SpO2 ≤94% nell'aria ambiente, E/O
   3. Richiesta di ossigeno supplementare.
6. Se donna, non potenzialmente fertile o se potenzialmente fertile, essere disposta a impegnarsi per l'astinenza sessuale o l'uso di almeno 2 metodi di controllo delle nascite efficaci e accettati dal punto di vista medico dallo screening fino a 2 mesi dopo l'ultima dose di alisporivir.
7. Se maschio, la volontà di astenersi dal donare lo sperma e, se intraprende rapporti sessuali con una partner femminile che potrebbe rimanere incinta, la disponibilità a usare il preservativo oltre a far usare alla partner femminile un metodo di controllo delle nascite altamente efficace dallo screening attraverso 4 mesi dopo l'ultima dose di alisporivir.
8. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
9. Disposto a rispettare tutte le valutazioni dello studio e ad aderire al programma del protocollo.
10. Ha un'affiliazione con un sistema di sicurezza sociale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con ARDS o pazienti che richiedono ventilazione meccanica allo screening o alla randomizzazione.
2. Secondo il parere dello sperimentatore, è improbabile che il paziente sopravviva nei successivi 7 giorni dopo la randomizzazione a causa di una malattia rapidamente progressiva o terminale con un alto rischio di mortalità dovuto a qualsiasi causa, tra cui insufficienza epatica acuta, insufficienza respiratoria o grave shock settico.
3. Pazienti incoscienti o considerati dallo sperimentatore incapaci di acconsentire.
4. Altre gravi comorbilità con aspettativa di vita ≤3 mesi secondo la valutazione dello sperimentatore.
5. Pazienti in condizioni critiche che hanno un punteggio APACHE II ≥30.
6. Infezione batterica grave concomitante incluse infezioni del flusso sanguigno, endocardite, osteomielite, ascesso retroperitoneale, artrite settica o meningite diagnosticata entro 7 giorni prima della randomizzazione (l'infezione polmonare batterica che può complicare il COVID-19 non è un criterio di esclusione).

7. Uno qualsiasi dei seguenti segni di sepsi grave:

   1. Shock o ipotensione profonda definita come pressione arteriosa sistolica ≤90 mm Hg o una diminuzione di ≥40 mm Hg dal valore ottenuto durante lo screening che non risponde alla sfida con i fluidi.
   2. Ipotermia (temperatura interna ≤ 35,6°C).
   3. Coagulazione intravascolare disseminata (DIC) come evidenziato da PT, PTT 2 × limite superiore della norma (ULN) o piastrine ≤ 50% del limite inferiore della norma (LLN).
8. Storia del test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) inclusi tutti i pazienti attualmente in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) indipendentemente dalla conta delle cellule CD4+.
9. Presenza di immunodeficienza o condizione immunocompromessa inclusa neutropenia, tumore ematologico, anamnesi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche, anamnesi di trapianto di organi solidi, terapia immunosoppressiva e uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici.
10. Grave compromissione epatica allo screening, come evidenziato da alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 × ULN o bilirubina totale ≥2 × ULN (eccetto in caso di sindrome di Gilbert nota), o segni clinici di cirrosi o stadio terminale malattia epatica (ad esempio, ascite, encefalopatia epatica).
11. Epatite acuta, cirrosi (qualsiasi classe Child-Pugh), insufficienza epatica acuta o scompenso acuto di insufficienza epatica cronica.
12. Fosfatasi alcalina ≥3,0 × ULN. I pazienti con valori ≥3,0 × ULN e ≤5,0 × ULN sono idonei se questo valore è documentato come acuto e direttamente correlato al processo infettivo trattato.
13. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede emodialisi o dialisi peritoneale, secondo Cockcroft-Gault.
14. Ipertensione incontrollata.
15. Funzione tiroidea incontrollata.
16. Anamnesi di infezione nota o sospetta da Clostridium difficile.
17. Storia di epilessia o disturbo convulsivo noto (esclusa una storia di convulsioni febbrili infantili).
18. Co-morbilità acuta entro 7 giorni prima dell'inclusione come infarto del miocardio.
19. Una donna incinta o che allatta.
20. Reazione di ipersensibilità documentata o anafilassi ad alisporivir, uno degli ingredienti non attivi o uno qualsiasi dei farmaci SOC.
21. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale nei 3 mesi precedenti lo screening.
22. Trasferimento anticipato in un altro ospedale che non sia sede dello studio durante i primi 4 giorni di trattamento.
23. Pazienti precedentemente trattati con antivirali, immunomodulatori (mAb nei 3 mesi precedenti lo screening) e altri farmaci vietati in questo studio nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.

24. Uso in corso o recente di qualsiasi altro farmaco (inclusi farmaci da banco e prodotti a base di erbe) entro 14 giorni prima della randomizzazione o entro 5 emivite del farmaco di quel farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) che sono noti inibitori/induttori del citocromo P450 3A o P -glicoproteina (P-gp), o inibitori dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP), proteina multiresistenza 2 (MRP2) o pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).

    Necessità nota di trattamento concomitante con i seguenti farmaci durante il trattamento con alisporivir e 14 giorni dopo la fine del trattamento:

    1. Inibitori/induttori noti del citocromo P450 3A o P-gp, o inibitori di OATP, MRP2 o BSEP;
    2. Farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati sensibili noti del citocromo P450 3A o substrati di P-gp, OATP, MRP2 o BSEP.
25. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto a questo studio.
26. Pazienti con anamnesi di malattia pancreatica.
27. Pazienti sotto tutela legale.
28. Prigionieri.
29. Pazienti che partecipano a un altro studio interventistico.