Evaluering af Alisporivir til behandling af hospitalsindlagte patienter med infektioner på grund af SARS-CoV-2 (COVID-19) (CYCLOVID)

Inklusionskriterier:

1. Voksne mænd og kvinder ≥18 år og ≤80 år på screeningstidspunktet.
2. Indlægges i screeningsperioden med varighed af indlæggelse før randomisering ≤48 timer.
3. Få en diagnose af COVID-19 baseret på symptomdebut og positiv SARS-CoV-2 RT-PCR-test fra nasopharyngeal podning.
4. Viral belastning ≤ 30 Ct

5. Har mindst én (1) af følgende:

   1. Radiografiske lungeinfiltrater (CT-skanning), OG/ELLER
   2. Klinisk vurdering (bevis på rasler/knitring ved undersøgelse) OG SpO2 ≤94 % på rumluft, OG/ELLER
   3. Behov for supplerende ilt.
6. Hvis en kvinde, af ikke-fertil alder eller er i den fødedygtige alder, være villig til at forpligte sig til enten seksuel afholdenhed eller brug af mindst 2 medicinsk accepterede, effektive præventionsmetoder fra screening til 2 måneder efter sidste dosis alisporivir.
7. Hvis man er mand, en vilje til at afstå fra at donere sæd og, hvis man deltager i samleje med en kvindelig partner, der kunne blive gravid, en vilje til at bruge kondom ud over at have den kvindelige partner til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screening t.o.m. 4 måneder efter sidste dosis alisporivir.
8. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
9. Villig til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og overholde protokollens tidsplan.
10. Har en tilknytning til et socialt sikringssystem.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med ARDS eller patienter, der har behov for mekanisk ventilation ved screening eller randomisering.
2. Efter investigators opfattelse er det usandsynligt, at patienten overlever de følgende 7 dage efter randomisering på grund af en hurtigt fremadskridende eller terminal sygdom med høj risiko for dødelighed på grund af nogen årsag, herunder akut leversvigt, respirationssvigt eller alvorligt septisk shock.
3. Patienter, der er bevidstløse eller vurderes af investigator, som ikke er i stand til at give samtykke.
4. Anden svær komorbiditet med forventet levetid ≤3 måneder ifølge investigators vurdering.
5. Kritisk syge patienter, som har en APACHE II-score ≥30.
6. Samtidig alvorlig bakteriel infektion inklusive blodstrømsinfektioner, endocarditis, osteomyelitis, retroperitoneal absces, septisk arthritis eller meningitis diagnosticeret inden for 7 dage før randomisering (bakteriel lungeinfektion, der kan komplicere COVID-19, er ikke et eksklusionskriterium).

7. Ethvert af følgende tegn på svær sepsis:

   1. Chok eller dyb hypotension defineret som systolisk blodtryk ≤90 mm Hg eller et fald på ≥40 mm Hg fra værdien opnået under screening, der ikke reagerer på væskepåvirkning.
   2. Hypotermi (kernetemperatur ≤ 35,6°C).
   3. Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) som vist ved PT, PTT 2 × øvre normalgrænse (ULN) eller blodplader ≤ 50 % af den nedre normalgrænse (LLN).
8. Anamnese med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) inklusive alle patienter, der i øjeblikket er i højaktiv antiretroviral behandling (HAART), uanset CD4+-celletallet.
9. Tilstedeværelse af immundefekt eller en immunkompromitteret tilstand, herunder neutropeni, hæmatologisk malignitet, anamnese med hæmatopoietisk stamcelletransplantation, historik med solid organtransplantation, modtagelse af immunsuppressiv behandling og langvarig brug af systemiske kortikosteroider.
10. Alvorlig leverinsufficiens ved screening, som påvist af alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≥3 × ULN eller total bilirubin ≥2 × ULN (undtagen i tilfælde af kendt Gilbert syndrom), eller kliniske tegn på skrumpelever eller slutstadium leversygdom (f.eks. ascites, hepatisk encefalopati).
11. Akut hepatitis, skrumpelever (enhver Child-Pugh-klasse), akut leversvigt eller akut dekompensation af kronisk leversvigt.
12. Alkalisk fosfatase ≥3,0 × ULN. Patienter med værdier ≥3,0 × ULN og ≤5,0 × ULN er kvalificerede, hvis denne værdi er dokumenteret at være akut og direkte relateret til den infektionsproces, der behandles.
13. Alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance ≤30 ml/min) eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse, ifølge Cockcroft-Gault.
14. Ukontrolleret hypertension.
15. Ukontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion.
16. Anamnese med kendt eller mistænkt Clostridium difficile-infektion.
17. Anamnese med epilepsi eller kendt anfaldsforstyrrelse (eksklusive en anamnese med feberkramper i barndommen).
18. Akut co-morbiditet inden for 7 dage før inklusion, såsom myokardieinfarkt.
19. En kvinde, der er gravid eller ammer.
20. Dokumenteret overfølsomhedsreaktion eller anafylaksi over for alisporivir, et af de ikke-aktive ingredienser eller nogen af ​​SOC-medicinerne.
21. Modtagelse af enhver undersøgelsesmedicin i de 3 måneder før screening.
22. Forventet overførsel til et andet hospital, der ikke er et studiested i løbet af de første 4 dages behandling.
23. Patienter, der tidligere er behandlet med antivirale midler, immunmodulatorer (mAbs i de 3 måneder før screening) og andre lægemidler, er forbudt i denne undersøgelse i de 14 dage før randomisering.

24. Igangværende eller nylig brug af anden medicin (inklusive håndkøbsmedicin og naturlægemidler) inden for 14 dage før randomisering eller inden for 5 lægemiddelhalveringstider af den medicin (alt efter hvad der er længst), som er kendte hæmmere/inducere af cytochrom P450 3A eller P -glycoprotein (P-gp) eller hæmmere af organiske aniontransporterende polypeptider (OATP'er), multiresistensprotein 2 (MRP2) eller galdesalteksportpumpe (BSEP).

    Kendt behov for samtidig behandling med følgende medicin under behandling med alisporivir og 14 dage efter endt behandling:

    1. Kendte inhibitorer/inducere af cytochrom P450 3A eller P-gp, eller inhibitorer af OATP'er, MRP2 eller BSEP;
    2. Lægemidler med snævert terapeutisk indeks, der er kendte følsomme substrater af cytochrom P450 3A, eller substrater af P-gp, OATP'er, MRP2 eller BSEP.
25. Enhver anden tilstand eller tidligere behandling, som efter investigatorens mening ville gøre patienten uegnet til denne undersøgelse.
26. Patienter med anamnese med bugspytkirtelsygdom.
27. Patienter under retsbeskyttelse.
28. Fanger.
29. Patienter, der deltager i en anden interventionsundersøgelse.