Modulace kortikální sítě pomocí subtalamického jádra DBS

Studijní postupy zahrnují motorické a kognitivní testy, dotazníky, HD-DOT skenování a MRI skeny.

Účel protokolu studie Tyto informace by mohly vést k efektivnější klinické optimalizaci DBS, identifikovat potenciální kortikální cíle pro méně invazivní neuromodulaci a položit základy pro budoucí složitější experimentální manipulace s cílem určit celý rozsah reakcí kortikální sítě vyvolaných STN DBS na up-stream fokální elektrické poruchy, odhalující základní vlastnosti funkční plasticity sítě.

Odůvodnění této studie Hluboká mozková stimulace subtalamického jádra (STN DBS) u Parkinsonovy choroby (PD) může poskytnout značný motorický přínos, ale může také způsobit nežádoucí náladu a kognitivní vedlejší účinky. Ačkoli nervové mechanismy, které jsou základem přínosů a vedlejších účinků, nejsou dobře pochopeny, současné hypotézy se soustředí na potenciálně měřitelné, ale v současnosti nedefinované účinky v rámci downstream kortikálních sítí. Omezení současných nástrojů brání pokusům o přímé a dynamické posouzení síťové konektivity u lidí s implantovaným DBS; PET postrádá potřebné časové rozlišení, zatímco fMRI není ani optimální, ani bezpečná pro pacienty s implantovaným DBS. V tomto návrhu, aby překonali tato významná omezení, výzkumníci aplikují metody difúzní optické tomografie s vysokou hustotou (HD-DOT) ke zkoumání toho, jak STN DBS moduluje kortikální funkční sítě a chování u pacientů s PD.

Cíle studia Primární cíl

1. Stanovit abnormality kortikálního FC u předoperační PD pomocí fMRI a HD-DOT. Vyšetřovatelé očekávají, že skupina PD bude mít sníženou FC v rámci sítě ve srovnání s kontrolami v somatomotorických, sluchových a zrakových RSN a sníženou FC mezi sítěmi replikujícími Gratton et al. fMRI poskytne validaci HD-DOT pro kortikální FC v rámci a mezi skupinami a také umožní posouzení vztahu mezi kortikálními a subkortikálními/cerebelárními RSN.

   Sekundární cíl

2. Určit dopad STN DBS na kortikální FC s HD-DOT. Poté, co pacienti s PD z Cíle 1 podstoupí operaci STN DBS a klinickou optimalizaci, budou pacienti skenováni pomocí HD-DOT ve stavech ON a OFF STN DBS dvojitě zaslepeným a vyváženým způsobem. Vyšetřovatelé předpokládají, že STN DBS změní FC v rámci a mezi sítěmi identifikovanými jako abnormální v Cíli 1. Vyšetřovatelé budou také porovnávat předoperační a pooperační (OFF DBS) HD-DOT skeny, aby pochopili jakékoli účinky času/chirurgického zákroku na FC.
3. Zjistit, jak STN DBS indukovaná změna kortikálního FC souvisí s anatomickým umístěním DBS kontaktů. Na data Cíle 2 bude aplikována metoda 3D statistického mapování s kontrolou pro vícenásobná srovnání. Vyšetřovatelé předpokládají, že změny FC vyvolané STN DBS budou souviset s umístěním stimulačního kontaktu, přičemž více dorzálních kontaktů souvisí s větší změnou somatomotorického FC a více ventrálních kontaktů souvisí s větší změnou frontoparietálního FC.
4. Zjistit, jak STN DBS indukovaná změna kortikálního FC souvisí se změnou chování. Pacienti s PD budou provádět testování motoriky, kognitivních funkcí a nálady ve stavech ON a OFF STN DBS. Vyšetřovatelé budou testovat hypotézu, že motorická odpověď na DBS souvisí se změnami somatomotorické FC a že kognitivní odpověď souvisí se změnami ve frontoparietálním FC.

Přehled návrhu studie nebo shrnutí návrhu MRI, fMRI, HD-DOT, motorická a kognitivní měření budou získána od pilotní skupiny, pacientů s PD a kontrol. MRI/fMRI se shromažďuje u pilotní skupiny, kontrol a pacientů s PD před operací. HD-DOT se shromažďuje u všech subjektů ve všech časových bodech (pilotní skupina, kontroly, pre- a pooperační PD).

Výběr a stažení subjektů Zkoušející používají návrh studie v rámci subjektu a mezi skupinami. Náš cílový soubor dat je 60 pacientů s PD s STN DBS a 30 kontrol ekvivalentních věku a pohlaví, na základě odhadů výkonu a omezení proveditelnosti. Za určitých okolností se může zkoušející nebo NIH rozhodnout ukončit účast pacienta v této výzkumné studii dříve, než bylo plánováno. K tomu může dojít bezdůvodně nebo proto, že podle úsudku PI by pro pacientku nebylo bezpečné pokračovat, protože se její stav zhoršil, protože pacientka otěhotněla, protože financování výzkumné studie skončilo nebo protože sponzor se rozhodl zastavit výzkum.

Plány náboru subjektů a proces souhlasu Proces zápisu je pro každou skupinu velmi podobný. Existují čtyři skupiny účastníků: Pilotní skupina, Kontrolní skupina, STN DBS PD Předoperační skupina, STN DBS PD Pooperační skupina. Studijní populace se skládá z: 60 STN DBS PD, 30 účastníků kontroly a 10 účastníků pilotní skupiny

* Účastníci DBS mohou být ve skupinách STN DBS PD Pre-Op i Post-OP nebo v jedné či druhé.

Pokud mají vyšetřovatelé neočekávané potíže s náborem pacientů s PD před operací nebo s udržením pacientů ve studii před operací po operaci, mohou vyšetřovatelé získat další subjekty STN DBS pouze po operaci. U těchto subjektů, pokud není k dispozici předchirurgická MRI, by vyšetřovatelé byli stále schopni analyzovat svá data HD-DOT přizpůsobením světelného modelu založeného na atlasu, aby se vytvořily profily citlivosti specifické pro subjekt. Zatímco světelné modely založené na atlasu mohou způsobit chyby kvůli vnitřním strukturálním rozdílům, výzkumníci zjistili, že jsou <5 mm.

Metoda náhodnosti a zaslepení Sběr dat bude probíhat, když jsou stimulátory DBS ZAPNUTÉ nebo VYPNUTÉ. Stavy se budou u pacientů vyskytovat ve vyváženém pořadí. Pacienti s DBS a Dr. Ushe budou slepí vůči stavu, ve kterém jsou stimulátory DBS během sběru dat zapnuté. Vyškolený pracovník zapíná a vypíná stimulátory DBS podle schématu protiváhy.

Rizika a výhody HD-DOT Imaging: HD-DOT vyžaduje umístění optod (optických vláken) na pokožku hlavy. Světelné diody používané k měření mají velmi nízký výkon. Intenzita používaná k monitorování mozkové hemodynamiky bude podstatně menší než množství světla, které by mozek obdržel během venkovní procházky za slunečného dne, a proto se považuje za neškodnou. Dosud nebylo pozorováno žádné nebezpečí. Důležité je, že pokud se pacient cítí nepohodlně nebo pokud nastane nějaká naléhavá situace, pacient může požádat o přerušení snímacího krytu nebo o pozastavení nebo zastavení experimentu. Pacienti budou po celou dobu studie v kontaktu se zkoušejícím.

Pravděpodobné: Přestože nejsou známa žádná rizika spojená s zobrazováním v blízké infračervené oblasti, pacienti mohou pociťovat únavu, krátkodobé muskuloskeletální nepohodlí (ztuhlost) nebo nudu z dlouhodobého držení hlavy v klidu a provádění opakovaných úkolů.

Méně pravděpodobné: Zobrazovací krytka je pevně držena páskem pod bradou. V některých případech může pásek nepříjemně tlačit na bradu nebo může přiléhavá čepice zahřívat hlavu pacientů. Pokud by k těmto situacím došlo, lze čepici přenastavit pro zlepšení pohodlí.

Vzácné: I když je to nepravděpodobné, hroty optod (zdrojů a detektorů) mohou nepříjemně tlačit nebo škrábat o pokožku hlavy. Pokud budou optody vůbec bolestivé, pacienti mohou okamžitě informovat zkoušejícího a sezení bude ukončeno.

Zobrazování MRI: Pacienti podstoupí MRI, pokud jsou účastníci pouze v pilotní skupině, kontrolní nebo předoperační skupině. Je možné, že ne všichni účastníci pilotní skupiny budou skenováni, protože počet skenovaných účastníků bude omezen na počet skenů potřebných k otestování zobrazovacího protokolu MRI. Kontrolou vyplněného bezpečnostního formuláře MRI se určí, zda je pro pacienty bezpečné vyšetření MRI. MRI využívá silné magnetické pole a slabé rádiové vlny. Jejich velikost a trvání expozice budou podobné těm, které používá radiolog při standardním klinickém použití MRI. Tyto expozice jsou považovány za extrémně bezpečné a v současné době neexistuje žádný limit pro počet studií MRI, které člověk může za život podstoupit. Samozřejmě existuje možnost, že nějaké neznámé riziko skutečně existuje.

Pacienti mohou být uvnitř skeneru MRI nepohodlní, pokud se jim nelíbí být v uzavřených prostorách ("klaustrofobie"). Během procedury budou pacienti moci hovořit s personálem MRI prostřednictvím reproduktorového systému. Pacienti mohou personálu říci, aby skenování kdykoli zastavil. Vyšetřovatelé také poskytnou pacientům šanci, aby si zvykli na přítomnost v MRI skeneru, než bude skenování provedeno v našem simulovaném (cvičném) MRI skeneru.

Skener magnetické rezonance vydává hlasité bušení, které způsobilo ztrátu sluchu u velmi malého počtu pacientů. Pacienti budou dostávat špunty do uší, aby se toto riziko snížilo.

Existuje riziko popálení, které může být vážné.

Pokud mají pacientky zařízení, jako je kardiostimulátor, kostní hardware nebo zařízení, umístěné v děloze, mohou existovat další rizika. Vyšetřovatelé posoudí, jaké zařízení mohou pacienti mít, a informují personál o těchto rizicích. Obecně mohou být tato rizika:

• zahřívání nebo pohyb zařízení
• porucha zařízení
• poškození tkáně, která zařízení obklopuje.

POKUD MAJÍ PACIENTI CHIRURGICKY UMÍSTĚNÝ NĚKOLIK KOVOVÝ PŘEDMĚT NEBO V anamnéze Srdeční arytmie, PACIENTŮM NEBUDE POVOLENO ÚČAST, PROTOŽE JSOU ZNÁMÁ RIZIKA. TYTO PROBLÉMY BUDOU ŘEŠENY PŘED PRVNÍ NÁVŠTĚVOU.

Pravděpodobné: Ležení v MRI skeneru po dobu přibližně 90 minut může způsobit fyzické nepohodlí při pokusu nehybně ležet. Někteří lidé mají bolesti svalů a bolesti z ležení na zádech. To bude minimalizováno poskytnutím polštářů v tlakových bodech a pod koleny podle potřeby.

Méně pravděpodobné: žádné Vzácné: žádné

Jak bylo uvedeno výše, existují určitá kritéria, která by mohla pacientům zabránit v tom, aby v rámci této studie podstoupili MRI. Pokud mají pacienti v těle nějaké kovové předměty nebo mají v anamnéze srdeční arytmii, účast ve studii nebude povolena, protože se jedná o známá rizika. Kromě toho budou z důvodu následujících podmínek ze studie vyloučeni také účastníci, kteří mají některou z následujících podmínek:

• piercing v oblasti hlavy, ramene nebo krku, které nelze odstranit;
• jakékoli tetování na hlavě, rameni nebo krku (včetně kosmetických tetování, jako jsou oční linky a/nebo linky na rty);
• zdravotnické prostředky, jako je inzulínová pumpa nebo kontinuální monitor glukózy, které nelze po dobu 90 minut vyjmout;
• kompletní sada rovnátek (horní a spodní).

Vzhledem k tomu, že mnoho oděvů, jako je sportovní oblečení, obsahuje kov, jako další bezpečnostní opatření, před MRI personál studie požádá pacienty, aby se převlékli do jednorázového pláště a kalhot. Pacienti budou mít k dispozici soukromý prostor pro převlečení do bezpečného oblečení pro magnetickou rezonanci a soukromý prostor pro převlečení zpět do oblečení po vyšetření magnetickou rezonancí.

Stav medikace VYPNUTO: Subjekty s PD budou přes noc před dnem studie bez medikace. To zvýší motorické symptomy, které účastníci zažívají, dokonce i ve stavu ON DBS.

Pravděpodobné: Rizika vysazení medikace přes noc zahrnují zvýšení symptomů PD, jako je ztuhlost, třes, pomalost a/nebo nerovnováha.

Méně pravděpodobné: Pacienti mohou pociťovat vnímané potíže s řečí, potíže s hledáním slov, celkový pocit nepohodlí nebo neklidu a/nebo změny nálady.

Vzácné: Žádné

Změny nastavení DBS: Pacienti s DBS budou mít stimulátory VYPNUTÉ nebo ZAPNUTÉ. Stav ZAPNUTO bude v nastaveních běžně používaných pro klinickou péči. Rizika jsou tedy spojena pouze se stavem OFF a se skutečným přepínáním podmínek, ale obvykle ne se stavem ON. Žádný z běžně se vyskytujících vedlejších účinků VYPNUTÍ nebo zapínání/vypínání není nebezpečný, trvalý ani nevyžaduje jiný zásah než změnu nastavení stimulátoru.

Pravděpodobné: Ve stavu OFF mohou pacienti zaznamenat významný nárůst vašich motorických příznaků.

Méně pravděpodobné: Při změně podmínek stimulátoru mohou pacienti pociťovat dočasné pocity, pohyby, potíže s řečí, celkový pocit nepohodlí nebo neklidu, svalové křeče, rozmazané vidění, zavírání očních víček, necitlivost, brnění nebo změnu nálady.

Vzácné: Žádné

Ženy schopné otěhotnět: budou požádány o provedení těhotenského testu před zahájením této studie. Ženy musí používat účinné antikoncepční metody a snažit se neotěhotnět, když se účastní této studie. Pokud žena otěhotní, mohou existovat neznámá rizika pro nenarozené dítě nebo rizika pro nenarozené dítě, která vyšetřovatelé nepředpokládali. Studovaná léčba může mít dlouhodobé účinky, které by mohly zvýšit riziko poškození nenarozeného dítěte. Pokud během studie selže jejich antikoncepční metoda, musí pacientky informovat lékaře. Pokud se pacientka domnívá nebo ví, že během účasti na této výzkumné studii otěhotněla, budou pacientky požádány, aby co nejdříve kontaktovaly člena výzkumného týmu uvedeného v horní části tohoto dokumentu.

Pacientky se nemohou této studie zúčastnit, pokud jsou těhotné. Pokud jsou pacientky schopny otěhotnět, vyšetřovatelé provedou těhotenský test předtím, než vystaví účastnice radiaci související s výzkumem. Pacientky nám musí sdělit, zda pacientky otěhotněly během předchozích 14 dnů, protože těhotenský test je během této doby nespolehlivý.

Pokud je pacient sexuálně aktivní muž, je důležité, aby partnerka během své účasti v této studii neotěhotněla. Mohou existovat neznámá rizika pro nenarozené dítě nebo rizika, která vyšetřovatelé nepředpokládali. Účastník a jejich partner musí souhlasit s používáním antikoncepce, aby se zúčastnili této studie. Pokud se pacientka domnívá nebo ví, že její partnerka během účasti na této studii otěhotněla, je požádána, aby co nejdříve kontaktovala člena výzkumného týmu uvedeného v horní části tohoto dokumentu.

Porušení důvěrnosti: Jedním z rizik účasti v této studii je, že důvěrné informace o pacientovi mohou být náhodně vyzrazeny. Vyšetřovatelé vyvinou maximální úsilí, aby informace o pacientech byly v bezpečí.

Předčasné stažení subjektů Za určitých okolností se může zkoušející nebo NIH rozhodnout ukončit účast pacienta v této výzkumné studii dříve, než bylo plánováno. K tomu může dojít bezdůvodně nebo proto, že podle úsudku PI by pro pacientku nebylo bezpečné pokračovat, protože se její stav zhoršil, protože pacientka otěhotněla, protože financování výzkumné studie skončilo, nebo protože zadavatel se rozhodla výzkum ukončit.

Kdy a jak odebrat subjekty Pokud je pacient příliš nepohodlný v jakémkoli stavu DBS nebo po vysazení léku, bude pacient ze studie vyřazen. Dr. Ushe nebo vyškolený personál bude přítomen během všech dnů studie, aby dohlížel na tento aspekt studie.

Screening studijních postupů na způsobilost Účastníci ve všech čtyřech skupinách budou podrobeni screeningu pomocí formuláře Screening Inclusion/Exclusion Screening, aby se určila způsobilost ke studiu.

Plán měření Kognitivní měření: Pro účely charakterizace a screeningu budou pacienti s PD testováni před a po chirurgickém zákroku a kontroly budou testovány jednou Montrealským kognitivním hodnocením (MoCA; krátký screeningový nástroj pro mírnou kognitivní dysfunkci, pacienti se skóre < 22 bude vyloučeno. Za účelem zvýšení bezpečnosti účastníků a minimalizace času stráveného v testovacím prostředí kvůli COVID 19 bude MoCA telefon nebo virtuální verze (obojí ověřené) administrována potenciálním účastníkům, kteří mají potřebné vybavení k jejímu dokončení, 24–72 hodin před svým studijní pobyt. Aby bylo možné začít s vytvořením společné testovací baterie, která by mohla být použita v budoucích studiích, provedou výzkumníci podskupinu testů NIH Toolbox, která je vhodná pro věk 3–85 let, a tak bude fungovat pro naši věkovou skupinu (50–75) nyní i v budoucnu. budoucnosti, měli by být účastníci dále sledováni. Cílem této sady nástrojů je poskytnout „společnou měnu“ pro poznávání, kterou pak lze použít k porovnání napříč studiemi a sledování neurologických a behaviorálních funkcí v průběhu času. Naše rozhodnutí přidat úkoly z NIH Toolboxu je motivováno touhou stanovit některé společné rysy v testech, které budou v budoucnu, a identifikovat specifičtější kognitivní složky, než je možné u typických multidimenzionálních klinických neuropsychologických testů. NIH Cognitive Toolbox se sídlem na WU má významné místní odborné znalosti, které lze použít k usnadnění našeho používání tohoto nástroje. Vybrané úkoly jsou: 1) Obrázkový test slovní zásoby; doplní účastník, změří receptivní slovní zásobu (4 min). Přesnost přispěje k doméně Verbal IQ 2) Test paměti sekvence obrázků; hodnotí epizodickou paměť a trvá 7 minut. Procentuální přesnost přispěje k doméně paměti. 3) Flankerův inhibiční test a test pozornosti; měří pozornost a inhibiční kontrolu (3 min). Přesnost přispěje k doméně výkonné funkce. 4) Test řazení karty změny rozměrů; měří kognitivní flexibilitu (4 min). Přesnost zkoušek přepínání a bez přepínání přispěje k doméně výkonné funkce. 5) Test pracovní paměti pro třídění seznamu; hodnotí pracovní paměť a vyžaduje sekvenování vizuálně a orálně prezentovaných podnětů. Přesnost přispěje k doméně výkonné funkce. 6) Test rozpoznávání ústního čtení; účastník bude požádán, aby provedl krátký test čtení, který poskytne odhadované IQ. 7) Úkol vyhledávání informací; Tento úkol vyžaduje, aby jednotlivci volili mezi obrázky hromádek mincí na základě dostupných informací o riziku. Výkon odráží individuální toleranci k riziku a tendenci vážit si informací. Tato data budou použita k zajištění podobnosti celkové kognitivní úrovně napříč skupinami a podskupinami a mohou být z určitých analýz variována. Po každém skenovacím bloku provedou subjekty Flankerův test inhibiční kontroly a pozornosti, test pracovní paměti pro třídění seznamů, test řazení karet změn rozměrů a úlohu hledání informací. Účinky STN DBS na tyto procesy kognitivní kontroly byly zkoumány a replikovány jinými skupinami.

Měření nálady: Subjektům bude přidělena stupnice hodnocení geriatrické deprese (GDRS; dotazník hodnotící symptomy deprese) a nástroj Spielberger Trait Anxiety Instrument (STAI; dotazník o symptomech celoživotní úzkosti). Řešitelé tato opatření použili v našich předchozích studiích STN DBS. Pacienti s PD vyplní tyto dotazníky před a po operaci; kontroly vyplní dotazníky při zápisu. Během každého zobrazovacího testovacího sezení budou subjekty provádět vizuální analogové škály (VAS), které hodnotí vzrušení a valenci nálady. Tento test je krátký, opakovatelný, citlivý a ověřený. Data VAS budou použita k určení účinků umístění stimulace na celkovou změnu ve valenci nálady a vzrušení a na směr těchto změn. Řešitelé tyto metody úspěšně použili v našich předchozích studiích PD a STN DBS.

Získávání zobrazení: MRI/fMRI zobrazení: MRI skenování bude provedeno u kontrolních pacientů a pacientů s PD před chirurgickým zákrokem. Tyto snímky budou shromažďovány na 3T Siemens PRISMA a zahrnují: (i) sekvenci 3D MPRAGE (T1) (TR=2500 ms, TI=1070 ms, TE=2,9 ms, FA=8°, 1,0 mm3 voxely, *6 :09-8:42 min); (ii) T2-vážená sekvence (TR=3200 ms, TE=564 ms, 1,0 mm3 voxelů, *4:42-6:51 min); (iii) BOLD senzibilizovaná fMRI (TR=1230 ms, TE=33 ms, 2,4 mm3 voxelů, 11:10 min) pro úlohu i rs-fcMRI a (iv) mapa pole (TR) s asymetrickým spinovým echem (ASE) =6470 ms, TE=60 ms, 2,4 mm3 voxelů, 0:26 min), (v) a pokud to čas dovolí, dvě sady 99 směrových DWI v obou b1500 a b3000 (TR=3500 ms, TE=83 ms, 2,0 mm3 voxely, 6:14 min), protože lépe identifikuje subkortikální anatomii pacienta, což je užitečné při lokalizaci kontaktu. Pro skenování T1 a T2 jsou krátké 3D echo-planární zobrazovací volumetrické navigátory začleněny do dlouhé 3D sekvence a výsledné objemy obrazu jsou registrovány, aby poskytly odhad polohy subjektu ve skeneru za cenu méně než 500 ms, ∼ 1% změna kontrastu a ~3% změna intenzity. Jsou uvedeny minimální a maximální doby pořízení; skutečné časy závisí na množství požadované korekce pohybu.

Zobrazování HD-DOT: Naše přístrojové vybavení HD-DOT poskytuje flexibilní infrastrukturu pro rozšíření zorného pole pro přímé zacílení na další oblasti v motorické kůře a kolem ní, u kterých se očekává modulace pomocí STN DBS. Vyšetřovatelé nedávno rozšířili dva z našich tří velkých systémů FOV HD-DOT na 128 zdrojů a 128 detektorů. Vyšetřovatelé přesunou tento projekt DBS do jednoho z těchto systémů 128x128. K nalezení uzávěru na hlavě vyšetřovatelé změří vzdálenost mezi referenčními značkami na optodovém poli a hlavou pomocí automatizovaného fotometrického přístupu. Pro fiducial budou použity anatomické orientační body založené na mezinárodním systému 10/20 (včetně nasion, inion, preauricular points a Cz). Aby bylo zajištěno adekvátní propojení optod přes kryt, displej zobrazuje v reálném čase hodnoty průměrné úrovně světla v každé optodě a úroveň šumu každého zdroje a dvojice detektorů. Pokud je některá metrika špatná (optoda s úrovní osvětlení < 1 % průměrných hodnot, nebo mezní hladina hluku > 7,5 %), použije se cílené individuální přizpůsobení vláken ke zlepšení věrnosti dat. Měření se provádí do hloubky 2 cm od pokožky hlavy (>1 cm do kůry) s hladkým profilem citlivosti. Pro vytvoření přesného modelu šíření světla v hlavě subjektu je třeba odhadnout tvar a vnitřní strukturu hlavy a umístění zdrojů a detektorů. Citlivost HD-DOT pro daný subjekt je modelována pomocí anatomie hlavy získané z MRI subjektu. T1 a T2 se používají k segmentaci hlavy do pěti domnělých oblastí tkáně, z nichž každá má jedinečné optické vlastnosti: pokožka hlavy (a měkká tkáň), lebka, mozkomíšní mok (CSF), šedá hmota a bílá hmota. FreeSurfer se používá k provedení počáteční segmentace, která je poté zpřesněna a rozšířena tak, aby zahrnovala pokožku hlavy a lebku pomocí vlastních vlastních programů. Ze segmentovaného objemu se pak pomocí NIRVIEW generují vysokohustotní tetraedrické sítě (1,5 mm průměrná vzdálenost internodií). Polohy zdroje a detektoru pro modelování metodou konečných prvků (MKP) jsou umístěny na hlavici po přiblížení pružinové relaxace. Konečně-prvkové řešení difúzní aproximace k rovnici radiačního transportu v anatomickém prostoru subjektu je generováno pomocí sady nástrojů NIRFAST. Toto řešení poskytuje matici citlivosti, která dává do souvislosti změnu úrovně světla měřenou na povrchu s lokální změnou absorpce v uzlech v celém objemu. Matice citlivosti je poté znovu vzorkována a interpolována do izotropního dvoumm voxelového prostoru a poté invertována s prostorově závislou regularizací. Aby se zmírnily chyby v relativní poloze umístění čepice, vyšetřovatelé použijí vyvolané reakce z filmové úlohy jako funkční lokalizátory pro optimalizaci registrace čepice k hlavě.

Úkoly: (fMRI a HD-DOT) Vizuální stimulace: Blikající šachovnicové podněty s radiálními, reverzními (10 Hz), logaritmickými černobílými mřížkami (10 Hz obrácení) na 50 procent šedém pozadí. Běh se bude skládat z 10 bloků v délce 8 minut. Sluchová stimulace: Jazykové paradigma k aktivaci sluchové kůry. Slova (krátká jednoduchá podstatná jména) budou prezentována v 6 blocích po 4 minutách. Film: Při sledování 10minutového filmového klipu se zobrazí všechny objekty. Nízkoúrovňové vizuální a sluchové zpracování bude použito k mapování sluchové a zrakové kůry, zatímco zpracování řeči a těla na vyšší úrovni bude mapováno pomocí specifičtějších funkcí. Ty zajistí další funkční lokalizaci v rámci každého subjektu. Komerční filmy nabízejí poutavou strategii pro mapování mozkových funkcí, protože je pro subjekty snadno dodržují, redukují pohyb, umožňují paralelní mapování více mozkových funkcí a byly ověřeny proti standardizovaným stimulům a paradigmatům odpočinku používaným ve fMRI. Klidový stav: 3 běhy po 10 minutách budou získány s otevřenýma očima, upevněné na kříži uprostřed obrazovky v klidu.

Bezpečnost a nežádoucí příhody a monitorování bezpečnosti a dodržování předpisů PI a spoluřešitelé budou ve studii monitorovat dodržování protokolu, sběr dat a nežádoucí příhody. Kontroly dat a monitorování bezpečnosti budou prováděny pololetně. Kromě toho bude každoročně prováděno monitorování údajů a výzkumu s místní institucionální revizní radou.

Náš plán zahrnuje, ale není omezen na následující funkce:

1. Přezkoumání nežádoucích příhod: Veškerý personál, který bude v kontaktu s účastníky a/nebo údaji, je připraven identifikovat nežádoucí příhody a byl instruován, aby jejich výskyt okamžitě hlásil hlavnímu zkoušejícímu (hlavním zkoušejícím).
2. Hlášení závažných nežádoucích příhod: V nepravděpodobném případě závažné nežádoucí příhody přijmou hlavní vyšetřovatelé ve spolupráci s jakýmkoli příslušným personálem příslušná opatření k nahlášení události Úřadu pro ochranu lidského výzkumu, jak je specifikováno Lékařským centrem Washingtonské univerzity. HRPO.
3. Kritéria pro zastavení studie: Okolnosti, které by opravňovaly k zastavení studie, se nepředpokládají. Pokud však nastanou jakékoli okolnosti, které ohrožují bezpečnost účastníků, bude to oznámeno hlavním výzkumným pracovníkům, kteří pozastaví výzkum, dokud příslušné záruky neumožní pokračování studie.
4. Kvalifikovaní jednotlivci sledující studii: Hlavní řešitel a spolupracovníci mají zkušenosti v této oblasti výzkumu a jsou kvalifikovaní ke sledování studie.

Definice nežádoucích účinků Protokol se bude řídit zavedenými pokyny stanovenými IRB pro nežádoucí účinky.

Postupy sběru dat pro nežádoucí účinky Postupy sběru dat pro nežádoucí účinky se budou řídit zavedenými směrnicemi IRB.

Postupy podávání zpráv Postupy podávání zpráv se budou řídit zavedenými směrnicemi IRB.

Postupy hlášení období hlášení nežádoucích událostí se budou řídit zavedenými směrnicemi IRB.

Hlášení nežádoucích příhod po studii Nežádoucí příhody po studii se budou řídit zavedenými směrnicemi IRB.

Analýzy: Klinická, behaviorální a odvozená zobrazovací data budou kontrolována kontrolou kvality a dvakrát vložena do zabezpečené databáze REDCap. Vyšetřovatelé budou zkoumat sex jako zprostředkovatele skupinových rozdílů a účinků vyvolaných DBS, i když tyto účinky nejsou specificky předpokládané. Všechny statistické testy budou oboustranné s hladinou významnosti 0,05 a provedeny se SAS 9.4 (SAS, Cary, NC) a R. Pečlivá pozornost bude věnována zajištění toho, aby data splňovala předpoklady požadované pro konkrétní analytickou strategii. Pokud jsou porušeny požadované předpoklady, vyšetřovatelé prozkoumají použití transformací dat a případně provedou semiparametrickou nebo neparametrickou analýzu. Plánované analýzy pro každý cíl jsou následující. Souhrnně budou tyto analýzy definovat modulaci kortikálních funkčních sítí indukovanou STN DBS a její vztah ke změnám chování indukovaným STN DBS.

Statistické metody 3D statistická analýza (3D Stat): 3D Stat, vyvinutá členy našeho týmu, bude použita k testování hypotéz o vztahu mezi lokalizací kontaktu (odvozenou z ovidia) a RSN. Pro každé závislé měření (např. změna korelační síly RSN, motorické symptomy, kognitivní funkce) budou vygenerovány 4 statistické mapy: 1) N-snímek, který ukazuje počet stimulovaných kontaktů, které přispěly daty ke každému voxelu mapy , tj. do 1,3 mm. Voxely s N < 6 nebudou zahrnuty do dalších kroků mapování. 2) Snímek váženého průměru obsahující vážený průměr závislé míry napříč subjekty, s bližšími kontakty váženými vyššími. 3) t-obraz zobrazující vážené t-hodnoty odvozené z jednovýběrových t-testů srovnávajících závislou míru na každém voxelu s nulou. 4) P-obraz obsahující p-hodnoty pro t-test pro každý voxel (viz obr. 16 pro příklad). Vzhledem k počtu voxelů testovaných tímto způsobem je nezbytná vícenásobná korekce srovnání pro chybu typu 1 a zkreslení vzorku. K testování, zda anatomická poloha každého kontaktu DBS významně přispěla k závislé proměnné, vyšetřovatelé používají permutační test. Pro každé měření bude vygenerováno souhrnné skóre odrážející rozsah a amplitudu významných voxelů v p-obrazu. Toto souhrnné skóre bude porovnáno s 1000 souhrnnými skóre generovanými podobně, ale z náhodně vybraných párů aktivních kontaktních míst a závislé proměnné. Vyšetřovatelé budou uvažovat p-hodnotu ≤ 0,05 (tj. souhrnné skóre, které by ji zařadilo do top 50 z 1000 náhodných datových permutací), aby naznačili, že umístění DBS významně přispělo k závislé proměnné.

. Postupy odslepování Personál pro shromažďování dat HD-DOT a pacient budou během shromažďování dat pro pochirurgickou skupinu nevidomí vůči stavu DBS. Poté, co je provedena analýza nezpracovaných dat, bude personál zapojený do analýzy odslepen vůči stavu DBS pro každý subjekt, aby zaměstnanci mohli provádět další úroveň analýz.

Důvěrnost a zabezpečení Důvěrnost bude zachována v souladu s platnými státními a federálními zákony. Údaje o subjektu budou číselně kódovány pro ochranu identity jednotlivce. V prezentacích ani publikacích nebudou použity žádné identifikátory. Všechna data budou uložena v uzamčených skříních nebo na počítačích v soukromé, zabezpečené síti chráněné firewallem PIX se vzdáleným přístupem povoleným pouze prostřednictvím připojení k virtuální privátní síti podle směrnic HIPAA. Pacienti budou před účastí informováni o všech rizicích. Subjektům bude sděleno, že existuje možnost kdykoli ukončit účast, že existuje alternativa neúčastnit se studie a že to nebude mít dopad na lékařskou péči pacientů. Pojištění nebude účtováno. Všichni klíčoví pracovníci podílející se na navrhování nebo provádění výzkumu zahrnujícího lidské subjekty obdrží před financováním tohoto projektu požadované vzdělání o ochraně účastníků lidského výzkumu a pokyny HIPAA. Souhlas bude získán v soukromém prostředí v místnosti, kde bude experiment probíhat.

Zdroj financování a střety zájmů National Institutes of Health (NIH)

Publikační plán Publikace budou připraveny po dokončení sběru dat a analýz, pravděpodobně na podzim roku 2024.