Cortical Network Modulation af Subthalamic Nucleus DBS

Undersøgelsesprocedurer omfatter motoriske og kognitive tests, spørgeskemaer, HD-DOT-scanning og MR-scanninger.

Formålet med undersøgelsesprotokollen Denne information kan føre til mere effektiv klinisk optimering af DBS, identificere potentielle kortikale mål for mindre invasiv neuromodulation og lægge grunden til fremtidige mere komplekse eksperimentelle manipulationer for at bestemme hele spektret af STN DBS-inducerede kortikale netværksresponser til up-stream fokale elektriske forstyrrelser, der afslører grundlæggende egenskaber ved funktionel netværks plasticitet.

Begrundelse for denne undersøgelse Dyb hjernestimulering af den subthalamiske kerne (STN DBS) ved Parkinsons sygdom (PD) kan give betydelige motoriske fordele, men kan også producere uønskede humør og kognitive bivirkninger. Selvom de neurale mekanismer, der ligger til grund for fordele og bivirkninger, ikke er godt forstået, er de nuværende hypoteser centreret om de potentielt målbare, men i øjeblikket udefinerede effekter inden for nedstrøms kortikale netværk. Begrænsninger af nuværende værktøjer har forhindret forsøg på at vurdere netværksforbindelse direkte og dynamisk hos mennesker med implanteret DBS; PET mangler den nødvendige tidsmæssige opløsning, mens fMRI hverken er optimalt eller sikkert for patienter med implanteret DBS. I dette forslag, for at overvinde disse betydelige begrænsninger, anvender efterforskere high-density diffuse optical tomography (HD-DOT) metoder til at undersøge, hvordan STN DBS modulerer kortikale funktionelle netværk og adfærd hos PD-patienter.

Studiemål Primært mål

1. For at bestemme kortikale FC-abnormiteter i præ-kirurgisk PD ved hjælp af fMRI og HD-DOT. Efterforskere forventer, at PD-gruppen har reduceret FC inden for netværket sammenlignet med kontroller i de somatomotoriske, auditive og visuelle RSN'er og reduceret FC mellem netværk, der replikerer Gratton et al. fMRI vil give inden for og mellem gruppe validering af HD-DOT for cortical FC, og også tillade vurdering af forholdet mellem corticale og subcortical/cerebellar RSN'er.

   Sekundært mål

2. For at bestemme virkningen af ​​STN DBS på cortical FC med HD-DOT. Efter PD-patienter fra Mål 1 har gennemgået STN DBS-operation og klinisk optimering, vil patienter blive scannet med HD-DOT i ON og OFF STN DBS-tilstande på en dobbeltblind og modbalanceret måde. Efterforskere antager, at STN DBS vil ændre FC inden for og mellem netværk identificeret som unormale i mål 1. Efterforskere vil også sammenligne før- og post-kirurgi (OFF DBS) HD-DOT-scanninger for at forstå eventuelle virkninger af tid/kirurgi på FC.
3. For at bestemme, hvordan STN DBS-induceret ændring i cortical FC relaterer sig til den anatomiske placering af DBS-kontakter. En 3D statistisk kortlægningsmetode med kontrol for flere sammenligninger vil blive anvendt på mål 2-data. Efterforskere antager, at STN DBS-inducerede ændringer i FC vil være relateret til placeringen af ​​den stimulerende kontakt, med flere dorsale kontakter relateret til større ændring i somatomotorisk FC og flere ventrale kontakter relateret til større ændring i frontoparietal FC.
4. For at bestemme, hvordan STN DBS-induceret ændring i cortical FC relaterer sig til ændring i adfærd. PD-patienter vil udføre motorisk, kognitiv og humørtest i ON og OFF STN DBS-tilstande. Forskere vil teste hypotesen om, at motorisk respons på DBS relaterer sig til ændringer i somatomotorisk FC, og at kognitiv respons relaterer sig til ændringer i frontoparietal FC.

Undersøgelsesdesignoversigt eller designresumé MR-, fMRI-, HD-DOT-, motoriske og kognitive mål vil blive erhvervet fra pilotgruppen, PD-patienter og kontroller. MR/fMRI opsamles på pilotgruppen, kontroller og prækirurgiske PD-patienter. HD-DOT indsamles på alle forsøgspersoner på alle tidspunkter (pilotgruppe, kontroller, præ- og postkirurgisk PD).

Undersøgere til udvælgelse og tilbagetrækning af emner bruger et studiedesign inden for emnet og mellem grupper. Vores måldatasæt er 60 PD-patienter med STN DBS og 30 alders- og kønsækvivalente kontroller baseret på effektestimater og gennemførlighedsbegrænsninger. Under visse omstændigheder kan investigatoren eller NIH beslutte at afslutte en patients deltagelse i denne forskningsundersøgelse tidligere end planlagt. Dette kan ske uden grund, eller fordi det efter PI'ernes vurdering ikke ville være sikkert for patienten at fortsætte, fordi deres tilstand er blevet værre, fordi patienten blev gravid, fordi finansieringen af ​​forskningsstudiet er afsluttet, eller fordi sponsor har besluttet at stoppe forskningen.

Emnerekrutteringsplaner og samtykkeproces Tilmeldingsprocessen er meget ens for hver gruppe. Der er fire deltagergrupper: Pilotgruppe, Kontrolgruppe, STN DBS PD Pre-OP gruppe, STN DBS PD Post-Op gruppe. Studiepopulationen består af: 60 STN DBS PD, 30 kontroldeltagere og 10 pilotgruppedeltagere

* Det er muligt for DBS deltagere at være i både STN DBS PD Pre-Op og Post-OP grupperne eller i den ene eller den anden.

Hvis efterforskere har uventede problemer med at rekruttere PD-patienter prækirurgisk eller holde patienter i undersøgelsen før til efter operationen, kunne efterforskerne kun rekruttere yderligere STN DBS-patienter post-kirurgisk. For disse forsøgspersoner, hvis en præ-kirurgisk MRI ikke er tilgængelig, vil efterforskere stadig være i stand til at analysere deres HD-DOT-data ved at tilpasse en atlas-baseret lysmodel til at generere de emnespecifikke følsomhedsprofiler. Mens atlas-baserede lysmodeller kan introducere fejl på grund af interne strukturelle forskelle, har efterforskere fundet, at disse er <5 mm.

Randomiseringsmetode og blinding Dataindsamling vil finde sted, mens DBS-stimulatorer er TIL eller FRA. Tilstande vil opstå i en modvægtet rækkefølge på tværs af patienter. DBS-patienter og Dr. Ushe vil være blinde for den tilstand, DBS-stimulatorer er på under dataindsamlingen. En uddannet medarbejder vil tænde og slukke DBS-stimulatorerne i henhold til modvægtsordningen.

Risici og fordele HD-DOT-billeddannelse: HD-DOT kræver placering af optoder (optiske fibre) på huden i hovedbunden. De lysemitterende dioder, der bruges til at foretage målingerne, har meget lav effekt. Den intensitet, der bruges til at overvåge hjernens hæmodynamik, vil være betydeligt mindre end mængden af ​​lys, hjernen ville modtage under en udendørs gåtur på en solskinsdag og anses derfor for at være harmløs. Indtil videre er der ikke observeret nogen fare. Det er vigtigt, at hvis patienten føler sig utilpas, eller skulle der opstå en nødsituation, kan patienten frit anmode om en pause fra billeddannelseshætten, eller at eksperimentet sættes på pause eller stoppes. Patienterne vil være i kontakt med en investigator til enhver tid under undersøgelsen.

Sandsynligvis: Selvom der ikke er kendte risici forbundet med nær-infrarød billeddannelse, kan patienter opleve træthed, kortvarigt ubehag i bevægeapparatet (stivhed) eller kedsomhed ved at holde hovedet stille i længere tid og udføre gentagne opgaver.

Mindre sandsynligt: ​​Billedhætten holdes godt fast med en hagerem. I nogle tilfælde kan remmen skubbe ubehageligt mod hagen, eller den tætsiddende hætte kan gøre patientens hoved varmt. Hvis disse situationer skulle opstå, kan hætten justeres for at forbedre komforten.

Sjælden: Skønt det er usandsynligt, kan spidserne af optoderne (kilder og detektorer) presse eller skrabe ubehageligt mod hovedbunden. Hvis optoderne overhovedet bliver smertefulde, kan patienterne straks underrette investigatoren, og sessionen vil blive afsluttet.

MR-billeddannelse: Patienter vil gennemgå en MR-scanning, hvis deltagerne kun er i pilotgruppen, kontrolgruppen eller den prækirurgiske gruppe. Det er muligt, at ikke alle deltagere i pilotgruppen bliver scannet, da antallet af scannede deltagere vil være begrænset til det antal scanninger, der er nødvendige for at teste MR-billeddannelsesprotokollen. Ved at gennemgå MR-sikkerhedsskemaet, der blev udfyldt, vil det blive fastslået, om det er sikkert for patienterne at foretage MR-scanningen. MR-en bruger stærke magnetfelter og svage radiobølger. Størrelsen af ​​disse og varigheden af ​​eksponeringen vil svare til den, der anvendes af en radiolog ved standard klinisk brug af MR. Disse eksponeringer menes at være ekstremt sikre, og der findes i øjeblikket ingen grænse for antallet af MR-undersøgelser, man kan have i løbet af livet. Selvfølgelig er der mulighed for, at der eksisterer en eller anden ukendt risiko.

Patienter kan være utilpas inde i MR-scanneren, hvis patienter ikke kan lide at være i lukkede rum ("klaustrofobi"). Under proceduren vil patienterne være i stand til at tale med MR-personalet gennem et højttalersystem. Patienter kan til enhver tid bede personalet om at stoppe scanningen. Efterforskere vil også give patienterne en chance for at vænne sig til at være i en MR-scanner, før scanningen udføres i vores mock (praksis) MR-scanner.

MR-scanneren frembringer en høj hamrende lyd, som har forårsaget høretab hos et meget lille antal patienter. Patienter vil få ørepropper for at reducere denne risiko.

Der er risiko for forbrændinger, der kan være alvorlige.

Hvis patienter har en enhed som en pacemaker, knoglehardware eller en enhed placeret i livmoderen, kan der være yderligere risici. Efterforskere vil gennemgå, hvilken enhed patienter kan have og informere personalet om disse risici. Generelt kan disse risici være:

• opvarmning eller bevægelse af enheden
• enhedens funktionsfejl
• beskadigelse af vævet, der omgiver enheden.

HVIS PATIENTER HAR NOGEN KIRURGISK PLACERET METALLISKE GENSTAND ELLER EN HISTORIE OM HJERTEARRYTMI, VIL PATIENTER IKKE FÅ DELTAGELSE, DA DETTE ER KENDTE RISICI. DISSE SPØRGSMÅL BLIVER BEHANDLET FØR DET FØRSTE BESØG.

Sandsynligvis: At ligge i MR-scanneren i cirka 90 minutter kan forårsage fysisk ubehag ved at prøve at ligge stille. Nogle mennesker får muskelsmerter af at ligge på ryggen. Dette vil blive minimeret ved at give puder ved trykpunkter og under knæene som ønsket.

Mindre sandsynligt: ​​Ingen Sjælden: Ingen

Som nævnt ovenfor er der visse kriterier, der kan forhindre patienter i at få foretaget en MR som en del af denne undersøgelse. Hvis patienter har metalliske genstande i deres krop eller en historie med hjertearytmi, vil det ikke være tilladt at deltage i undersøgelsen, da disse er kendte risici. Derudover vil deltagere på grund af følgende forhold også blive udelukket fra undersøgelsen for at have nogen af ​​følgende:

• piercinger på hoved-, skulder- eller nakkeområdet, der ikke kan fjernes;
• eventuelle tatoveringer på hoved-, skulder- eller nakkeområdet (inklusive kosmetiske tatoveringer såsom eye-liner og/eller lip-liner);
• medicinsk udstyr såsom en insulinpumpe eller en kontinuerlig glukosemonitor, der ikke kan fjernes i 90 minutter;
• et komplet sæt seler (top og bund).

Fordi mange beklædningsgenstande, såsom sportstøj, indeholder metal, som en ekstra sikkerhedsforanstaltning, vil undersøgelsespersonalet inden MR-undersøgelsen bede patienterne om at skifte til en engangskjole og -bukser. Patienterne vil få et privat område, hvor de kan skifte til MR-sikkert tøj og et privat område, hvor de kan skifte tilbage til deres tøj efter MR-scanningen.

OFF Medicintilstand: PD-personer vil være fri for medicin natten over før undersøgelsesdagen. Dette vil øge de motoriske symptomer, deltagerne oplever, selv i tilstanden ON DBS.

Sandsynligvis: Risikoen ved at være fri for medicin natten over inkluderer en stigning i PD-symptomer såsom stivhed, tremor, langsomhed og/eller ubalance.

Mindre sandsynligt: ​​Patienter kan opleve opfattede vanskeligheder med at tale, vanskeligheder med at finde ord, en generel følelse af ubehag eller uro og/eller ændringer i humør.

Sjælden: Ingen

Ændringer i DBS-indstilling: DBS-patienter vil have deres stimulatorer OFF eller ON. TIL-tilstanden vil være på de indstillinger, der normalt bruges til klinisk pleje. Risici er således kun forbundet med OFF-tilstanden og med selve koblingen af ​​tilstande, men typisk ikke med ON-tilstanden. Ingen af ​​de almindeligt oplevede bivirkninger ved OFF eller tænd/sluk er farlige, permanente eller kræver anden indgriben end at ændre stimulatorindstillingerne.

Sandsynligvis: I OFF-tilstanden kan patienter opleve en betydelig stigning i dine motoriske symptomer.

Mindre sandsynligt: ​​Ved ændring af stimulatortilstande kan patienter opleve midlertidige fornemmelser, bevægelser, talebesvær, generel følelse af ubehag eller ubehag, muskelkramper, sløret syn, lukket øjenlåg, følelsesløshed, snurren eller humørsvingninger.

Sjælden: Ingen

Kvinder, der er i stand til at blive gravide: vil blive bedt om at have en graviditetstest, før de påbegynder denne undersøgelse. Kvinder skal bruge effektive præventionsmetoder og forsøge ikke at blive gravide, mens de deltager i denne undersøgelse. Hvis en kvinde bliver gravid, kan der være ukendte risici for det ufødte barn eller risici for det ufødte barn, som efterforskerne ikke havde forudset. Der kan være langtidsvirkninger af den behandling, der undersøges, som kan øge risikoen for skade på et ufødt barn. Patienter skal fortælle lægen, hvis deres præventionsmetode fejler, mens de er i undersøgelsen. Hvis en patient tror eller ved, at deltageren er blevet gravid, mens han deltog i denne forskningsundersøgelse, vil patienterne blive bedt om at kontakte det forskningsteammedlem, der er identificeret øverst i dette dokument, så hurtigt som muligt.

Patienter deltager muligvis ikke i denne undersøgelse, hvis de er gravide. Hvis patienter er i stand til at blive gravide, vil efterforskerne udføre en graviditetstest, før deltagerne udsættes for forskningsrelateret stråling. Patienter skal fortælle os, hvis patienter er blevet gravide inden for de seneste 14 dage, fordi graviditetstesten er upålidelig i det tidsrum.

Hvis patienten er en seksuelt aktiv mand, er det vigtigt, at partneren ikke bliver gravid under deres deltagelse i denne undersøgelse. Der kan være ukendte risici for det ufødte barn, eller risici, efterforskerne ikke havde forudset. Deltageren og deres partner skal acceptere at bruge prævention for at deltage i denne undersøgelse. Hvis patienten tror eller ved, at deres partner er blevet gravid, mens han deltog i denne undersøgelse, bedes den kontakte det forskningsteammedlem, der er identificeret øverst i dette dokument, så hurtigt som muligt.

Brud på fortrolighed: En risiko ved at deltage i denne undersøgelse er, at fortrolige oplysninger om patienten ved et uheld kan blive videregivet. Efterforskere vil gøre deres bedste for at holde oplysningerne om patienter sikre.

Tidlig tilbagetrækning af forsøgspersoner Under visse omstændigheder kan investigator eller NIH beslutte at afslutte en patients deltagelse i denne forskningsundersøgelse tidligere end planlagt. Dette kan ske uden grund, eller fordi det efter PI'ernes vurdering ikke ville være sikkert for patienten at fortsætte, fordi deres tilstand er blevet værre, fordi patienten blev gravid, fordi finansieringen af ​​forskningsstudiet er afsluttet, eller fordi sponsoren har besluttet at stoppe forskningen.

Hvornår og hvordan man trækker forsøgspersoner ud Hvis en patient er for utilpas i en DBS-tilstand eller efter deres medicinabstinenser, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Dr. Ushe eller uddannet personale vil være til stede under alle studiedage for at overvåge dette aspekt af undersøgelsen.

Undersøgelsesprocedurer Screening for berettigelse Deltagere i alle fire grupper vil blive screenet ved hjælp af inklusions-/eksklusionsscreeningsformularen for at bestemme undersøgelsesberettigelse.

Tidsplan for målinger Kognitive målinger: Til karakterisering og screeningsformål vil PD-patienter blive testet præ- og postkirurgisk, og kontroller vil blive testet én gang med Montreal Cognitive Assessment (MoCA; et kort screeningsinstrument for mild kognitiv dysfunktion, dem med score < 22 vil blive udelukket. For at øge deltagernes sikkerhed og minimere tid brugt i testmiljøet på grund af COVID 19, vil MoCA-telefonen eller den virtuelle version (begge valideret) blive administreret til potentielle deltagere, som har det nødvendige udstyr til at gennemføre det 24-72 timer før deres studiebesøg. For at begynde at etablere et fælles testbatteri, der kan bruges på tværs af fremtidige undersøgelser, vil efterforskerne udføre en undergruppe af NIH Toolbox Tests, der er passende for alderen 3-85 og så vil fungere for vores aldersgruppe (50-75) nu og i fremtiden, skal deltagerne følges yderligere. Et mål med denne værktøjskasse er at give en "fælles valuta" for kognition, som derefter kan bruges til at sammenligne på tværs af undersøgelser og overvåge neurologisk og adfærdsmæssig funktion over tid. Vores beslutning om at tilføje opgaver fra NIH Toolbox er motiveret af et ønske om at etablere nogle fællestræk i tests fremadrettet og at identificere mere specifikke kognitive komponenter, end det er muligt med typiske multidimensionelle kliniske neuropsykologiske tests. Der er betydelig lokal ekspertise med NIH Cognitive Toolbox baseret på WU, som kan bruges til at lette vores brug af dette værktøj. De valgte opgaver er: 1) Billedordforrådstest; skal udfyldes af deltageren, måler receptivt ordforråd (4 min). Nøjagtighed vil bidrage til Verbal IQ-domænet 2) Picture Sequence Memory Test; vurderer episodisk hukommelse og tager 7 minutter. Procent nøjagtighed vil bidrage til hukommelsesdomænet. 3) Flankerinhibitorisk kontrol og opmærksomhedstest; måler opmærksomhed og hæmmende kontrol (3 min). Nøjagtighed vil bidrage til Executive Function Domain. 4) Sorteringstest for dimensionsændringskort; måler kognitiv fleksibilitet (4 min). Nøjagtighed for switch- og non-switch-forsøg vil bidrage til Executive Function Domain. 5) Liste Sortering Arbejdshukommelse Test; vurderer arbejdshukommelsen og kræver sekventering af visuelt- og oralt præsenterede stimuli. Nøjagtighed vil bidrage til Executive Function Domain. 6) Mundtlig læsegenkendelsestest; deltageren vil blive bedt om at udføre en kort læsetest, der giver en estimeret IQ. 7) Informationssøgningsopgave; opgave kræver, at enkeltpersoner træffer valg mellem billeder af stakke af mønter baseret på tilgængelig information om risiko. Ydeevne afspejler en persons risikotolerance og tendens til at værdsætte information. Disse data vil blive brugt til at sikre lighed mellem det overordnede kognitive niveau på tværs af grupper og undergrupper og kan samvarieres fra visse analyser. Efter hver scanningsblok vil forsøgspersonerne udføre Flanker Inhibitory Control and Attention Test, List Sorting Working Memory Test, Dimensional Change Card Sorter Test og Info Seeking Task. STN DBS-effekter på disse kognitive kontrolprocesser er blevet undersøgt og replikeret af andre grupper.

Humørmålinger: Forsøgspersonerne vil få udleveret den geriatriske depressionsvurderingsskala (GDRS; et spørgeskema, der vurderer depressionssymptomer) og Spielberger Trait Anxiety Instrument (STAI; spørgeskema om livstidsangstsymptomer). Efterforskere brugte disse mål i vores tidligere undersøgelser af STN DBS. PD-patienter vil udfylde disse spørgeskemaer præ- og post-kirurgisk; kontroller udfylder spørgeskemaer ved tilmelding. Under hver billeddiagnostisk testsession vil forsøgspersonerne udføre Visual Analog Scales (VAS), som vurderer den selvrapporterede ophidselse og stemningsvalens. Denne test er kort, gentagelig, følsom og valideret. VAS-data vil blive brugt til at bestemme virkningerne af stimulationsplacering på overordnet ændring i humørvalens og ophidselse og retningen af ​​disse ændringer. Efterforskere brugte med succes disse metoder i vores tidligere PD- og STN DBS-undersøgelser.

Billedoptagelse: MR/fMRI-billeddannelse: MR-scanning vil blive udført på kontroller og præ-kirurgiske PD-patienter. Disse billeder vil blive indsamlet på en 3T Siemens PRISMA og inkluderer: (i) en 3D MPRAGE (T1) sekvens (TR=2500 ms, TI=1070 ms, TE=2,9 ms, FA=8°, 1,0 mm3 voxels, *6 :09-8:42 min); (ii) en T2-vægtet sekvens (TR=3200 ms, TE=564 ms, 1,0 mm3 voxels, *4:42-6:51 min); (iii) en FED sensibiliseret fMRI (TR=1230 ms, TE=33 ms, 2,4 mm3 voxels, 11:10 min) til både opgave og rs-fcMRI, og (iv) et asymmetrisk spinekko (ASE) feltkort (TR =6470 ms, TE=60 ms, 2,4 mm3 voxels, 0:26 min), (v) og hvis tiden tillader det, to sæt af 99 retning DWI ved både b1500 og b3000 (TR=3500 ms, TE=83 ms, 2,0 mm3 voxels, 6:14 min), da det bedre vil identificere patientens subkortikale anatomi, som er nyttig ved kontaktlokalisering. Til T1- og T2-scanninger er korte 3D-ekko-plan-billeddannelsesvolumetriske navigatorer indlejret i en lang 3D-sekvens, og de resulterende billedvolumener registreres for at give et estimat af motivets placering i scanneren til en pris på mindre end 500 ms, ∼ 1 % ændring i kontrast og ~3 % ændring i intensitet. Minimum og maksimum anskaffelsestid er angivet; faktiske tider afhænger af mængden af ​​bevægelseskorrektion, der kræves.

HD-DOT-billeddannelse: Vores HD-DOT-instrumentering giver en fleksibel infrastruktur til udvidelse af synsfeltet til direkte at målrette yderligere områder inden for og omkring motorisk cortex, som forventes at blive moduleret af STN DBS. Efterforskere udvidede for nylig to af vores tre store FOV HD-DOT-systemer til 128 kilder og 128 detektorer. Efterforskere vil flytte dette DBS-projekt til et af disse 128x128-systemer. For at finde hætten på hovedet vil efterforskere måle afstanden mellem fiducials på optode-arrayet og hovedet ved hjælp af en automatisk fotometrisk tilgang. Anatomiske vartegn baseret på det internationale 10/20-system (inklusive nasion, inion, præ-aurikulære punkter og Cz) vil blive brugt til fiducials. For at sikre tilstrækkelig optodekobling på tværs af hætten viser et display realtidsudlæsninger af det gennemsnitlige lysniveau i hver optode og støjniveau for hver kilde og detektorpar. Hvis en af ​​metrikken er dårlig (en optode med lysniveau <1 % af gennemsnitsværdierne eller støjniveauer >7,5 % cutoff), bruges målrettet individuel tilpasning af fibrene til at forbedre datasikkerheden. Målene opnås til en dybde på 2 cm fra hovedbunden (>1 cm ind i cortex) med en glat følsomhedsprofil. For at generere en nøjagtig model af lysudbredelse i et motivs hoved skal hovedets form og indre struktur og placeringen af ​​kilder og detektorer estimeres. HD-DOT-følsomheden for et givent emne er modelleret ved hjælp af hovedanatomi opnået fra forsøgspersonens MR. T1 og T2 bruges til at segmentere hovedet i fem formodede vævsregioner, hver med unikke optiske egenskaber: hovedbund (og blødt væv), kranium, cerebral spinalvæske (CSF), grå substans og hvid substans. FreeSurfer bruges til at udføre en indledende segmentering, der derefter forfines og udvides til at omfatte hovedbunden og kraniet med interne tilpassede programmer. Højdensitet tetraedriske masker (1,5 mm gennemsnitlig internodeafstand) genereres derefter fra det segmenterede volumen ved hjælp af NIRVIEW. Kilde- og detektorpositionerne for finite element-modellering (FEM) placeres på hovedet efter fjederafspændingstilgange. En finite-element løsning til diffusionstilnærmelsen til den strålingstransportligning inden for det anatomiske rum af emnet genereres ved hjælp af NIRFAST værktøjskassen. Denne løsning giver en følsomhedsmatrix, der relaterer en ændring i lysniveau målt ved overfladen til en lokal ændring i absorption ved knudepunkter i hele volumen. Sensitivitetsmatrixen re-samples og interpoleres til et isotropt to mm voxelrum og inverteres derefter med rumligt afhængig regularisering. For at afbøde fejl i den relative position af kaskettens placering vil efterforskerne bruge de fremkaldte svar fra filmopgaven som funktionelle lokaliseringsværktøjer for at optimere registreringen af ​​kasketten til hovedet.

Opgaver: (fMRI og HD-DOT) Visuel stimulering: Flimrende skakbrætstimuli med radiale, omvendte (10 Hz), logaritmiske sort-hvide gitter (10-Hz reversering) på en 50 procent grå baggrund. Et løb vil bestå af 10 blokke, der varer 8 min. Auditiv stimulation: Et sprogparadigme til at aktivere auditiv cortex. Ord (korte simple navneord) vil blive præsenteret i træk bestående af 6 blokke af 4 minutter varighed. Film: Alle motiver vil blive afbildet, mens du ser et 10 min. filmklip. Visuel og auditiv behandling på lavt niveau vil blive brugt til at kortlægge auditiv og visuel cortex, mens behandling på højere niveau af tale og kroppe vil blive kortlagt ved hjælp af mere specifikke funktioner. Disse vil give yderligere funktionel lokalisering inden for hvert fag. Kommercielle film tilbyder en engagerende strategi til kortlægning af hjernefunktioner, da de er nemme for forsøgspersoner at overholde, reducerer bevægelse, giver mulighed for at kortlægge flere hjernefunktioner parallelt og er blevet valideret mod standardiserede stimuli og hvileparadigmer brugt i fMRI. Hviletilstand: 3 løb á 10 min vil blive erhvervet med åbne øjne, sat på et kryds i midten af ​​skærmen i hvile.

Sikkerhed og uønskede hændelser og overvågning af sikkerhed og overholdelse PI'erne og co-investigatorerne vil overvåge undersøgelsen for overholdelse af protokol, dataindsamling og uønskede hændelser. Gennemgang af data og sikkerhedsovervågning vil blive udført halvårligt. Derudover vil data- og forskningsovervågning blive gennemført årligt med det lokale institutionelle revisionsudvalg.

Vores plan inkluderer, men er ikke begrænset til, følgende funktioner:

1. Gennemgang af uønskede hændelser: Alt personale, der vil være i kontakt med deltagere og/eller data, er forberedt på at identificere uønskede hændelser og er blevet instrueret i at rapportere deres hændelse øjeblikkeligt til hovedefterforskeren(e).
2. Rapportering af alvorlige uønskede hændelser: I det usandsynlige tilfælde af en alvorlig uønsket hændelse, vil de vigtigste efterforskere i samarbejde med relevant personale tage de nødvendige foranstaltninger for at rapportere hændelsen til Human Research Protection Office som specificeret af Washington University Medical Center's HRPO.
3. Kriterier for at stoppe undersøgelsen: Omstændigheder, der vil berettige at stoppe undersøgelsen, forventes ikke. Skulle der dog opstå omstændigheder, der kompromitterer deltagernes sikkerhed, vil det blive rapporteret til de vigtigste efterforskere, som vil suspendere forskning, indtil passende sikkerhedsforanstaltninger tillader fortsættelse af undersøgelsen.
4. Kvalificerede personer, der overvåger undersøgelsen: Den primære investigator og samarbejdspartnere har erfaring inden for dette forskningsområde og er kvalificerede til at overvåge undersøgelsen.

Definitioner af uønskede hændelser Protokollen vil følge de etablerede retningslinjer fastsat af IRB for uønskede hændelser.

Dataindsamlingsprocedurer for uønskede hændelser Dataindsamlingsprocedurer for uønskede hændelser vil følge de etablerede IRB-retningslinjer.

Rapporteringsprocedurer Rapporteringsprocedurer vil følge de etablerede IRB-retningslinjer.

Rapporteringsperiode for uønskede hændelser Rapporteringsprocedurer vil følge de etablerede IRB-retningslinjer.

Rapportering af uønskede hændelser efter undersøgelse Post-undersøgelsesbivirkninger vil følge de etablerede IRB-retningslinjer.

Analyser: Kliniske, adfærdsmæssige og afledte billeddata vil blive kvalitetskontrolleret og dobbeltindlæst i en sikker REDCap-database. Efterforskere vil udforske sex som en mediator af gruppeforskelle og DBS-inducerede effekter, selvom disse effekter ikke er specifikt antaget. Alle statistiske tests vil være tosidede med signifikansniveau på 0,05 og udføres med SAS 9.4 (SAS, Cary, NC) og R. Der vil blive lagt stor vægt på at sikre, at data opfylder de antagelser, der kræves af en bestemt analytisk strategi. Når de krævede antagelser overtrædes, vil efterforskere undersøge brugen af ​​datatransformationer og potentielt udføre semi-parametrisk eller ikke-parametrisk analyse. Planlagte analyser for hvert mål er som følger. Samlet vil disse analyser definere STN DBS-induceret modulering af kortikale funktionelle netværk og dets forhold til STN DBS-inducerede ændringer i adfærd.

Statistiske metoder 3D Statistisk Analyse (3D Stat): 3D Stat, udviklet af medlemmer af vores team, vil blive brugt til at teste hypoteser om forholdet mellem kontaktplacering (afledt af ovid) og RSN'er. For hvert afhængigt mål (f.eks. ændring i RSN korrelationsstyrke, motoriske symptomer, kognitiv funktion) vil der blive genereret 4 statistiske kort: 1) Et N-billede, som viser antallet af stimulerede kontakter, der bidrog med data til hver voxel på kortet , dvs. inden for 1,3 mm. Voxels med N < 6 vil ikke blive inkluderet i yderligere kortlægningstrin. 2) Et vægtet gennemsnitsbillede, der indeholder det vægtede gennemsnit af det afhængige mål på tværs af forsøgspersoner, med tættere kontakter vægtet højere. 3) Et t-billede, der afbilder vægtede t-værdier afledt af enkeltprøve-t-test, der sammenligner det afhængige mål ved hver voxel med nul. 4) Et p-billede indeholdende p-værdier for t-testen ved hver voxel (se fig. 16 for et eksempel). I betragtning af antallet af voxels testet på denne måde, er multiple sammenligningskorrektion for type 1 fejl og prøvebias nødvendig. For at teste, om den anatomiske placering af hver DBS-kontakt bidrog signifikant til den afhængige variabel, bruger efterforskerne en permutationstest. For hver måling vil der blive genereret en opsummerende score, der afspejler omfanget og amplituden af ​​signifikante voxels i p-billedet. Denne oversigtsscore vil blive sammenlignet med 1000 oversigtsscore genereret på samme måde, men fra tilfældigt udvalgte parringer af de aktive kontaktsteder og afhængig variabel. Efterforskere vil overveje en p-værdi ≤ 0,05 (dvs. en opsummerende score, der ville placere den i top 50 af de 1000 tilfældige datapermutationer) for at indikere, at DBS-placeringen signifikant bidrog til den afhængige variabel.

. Afblændingsprocedurer HD-DOT-dataindsamlingspersonalet og patienten vil være blinde for DBS-tilstand under dataindsamlingen for den post-kirurgiske gruppe. Efter at rådataanalyse er udført, vil personale involveret i analyse blive afblindet til DBS-tilstand for hvert emne, så personalet kan udføre det næste niveau af analyser.

Fortrolighed og sikkerhed Fortrolighed vil blive opretholdt i overensstemmelse med gældende statslige og føderale love. Emnedata vil blive kodet numerisk for at beskytte den enkeltes identitet. Ingen identifikatorer vil blive brugt i præsentationer eller publikationer. Alle data vil blive gemt i aflåste kabinetter eller på computere inden for et privat, sikkert netværk beskyttet af en PIX-firewall med fjernadgang kun tilladt gennem virtuelle private netværksforbindelser i henhold til HIPAA-retningslinjerne. Patienterne vil blive informeret om alle risici forud for deltagelse. Forsøgspersonerne vil få at vide, at der til enhver tid er mulighed for at afbryde deltagelse, at der er et alternativ til ikke at deltage i undersøgelsen, og at dette ikke vil påvirke patienternes lægebehandling. Forsikring vil ikke blive opkrævet. Alt nøglepersonale, der er involveret i udformningen eller udførelsen af ​​forskning, der involverer menneskelige emner, vil modtage den nødvendige uddannelse om beskyttelse af menneskelige forskningsdeltagere og HIPAA-retningslinjer forud for finansieringen af ​​dette projekt. Samtykke indhentes i private rammer i det lokale, hvor eksperimentet skal foregå.

Finansieringskilde og interessekonflikter National Institutes of Health (NIH)

Publikationsplan Publikationer vil blive udarbejdet, når dataindsamling og analyser er afsluttet, sandsynligvis efteråret 2024.