Modulazione della rete corticale da parte del nucleo subtalamico DBS

Le procedure di studio includono test motori e cognitivi, questionari, scansione HD-DOT e scansioni MRI.

Scopo del protocollo di studio Queste informazioni potrebbero portare a un'ottimizzazione clinica più efficiente della DBS, identificare potenziali bersagli corticali per la neuromodulazione meno invasiva e gettare le basi per future manipolazioni sperimentali più complesse per determinare l'intera gamma di risposte della rete corticale STN indotte da DBS a perturbazioni elettriche focali a monte, rivelando proprietà fondamentali della plasticità funzionale della rete.

Razionale per questo studio La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (STN DBS) nella malattia di Parkinson (PD) può fornire un sostanziale beneficio motorio, ma può anche produrre stati d'animo indesiderati ed effetti collaterali cognitivi. Sebbene i meccanismi neurali alla base dei benefici e degli effetti collaterali non siano ben compresi, le ipotesi attuali si concentrano sugli effetti potenzialmente misurabili ma attualmente non definiti all'interno delle reti corticali a valle. Le limitazioni degli strumenti attuali hanno ostacolato i tentativi di valutare la connettività di rete direttamente e dinamicamente negli esseri umani con DBS impiantato; La PET manca della necessaria risoluzione temporale mentre la fMRI non è né ottimale né sicura per i pazienti con DBS impiantata. In questa proposta, per superare questi limiti significativi, i ricercatori applicano metodi di tomografia ottica diffusa ad alta densità (HD-DOT) per studiare come STN DBS modula le reti funzionali corticali e il comportamento nei pazienti con PD.

Obiettivi di studio Obiettivo primario

1. Per determinare le anomalie della FC corticale nel PD pre-chirurgico utilizzando fMRI e HD-DOT. Gli investigatori si aspettano che il gruppo PD abbia una FC all'interno della rete ridotta rispetto ai controlli nelle RSN somatomotorie, uditive e visive e una FC ridotta tra le reti che replica Gratton et al. fMRI fornirà all'interno e tra i gruppi la convalida di HD-DOT per FC corticale e consentirà anche la valutazione della relazione tra le RSN corticali e subcorticali/cerebellari.

   Scopo secondario

2. Per determinare l'impatto di STN DBS su FC corticale con HD-DOT. Dopo che i pazienti con PD dell'Aim 1 sono stati sottoposti a chirurgia DBS STN e ottimizzazione clinica, i pazienti saranno scansionati con HD-DOT negli stati ON e OFF STN DBS in doppio cieco e controbilanciato. Gli investigatori ipotizzano che STN DBS altererà la FC all'interno e tra le reti identificate come anormali nell'obiettivo 1. Gli investigatori confronteranno anche le scansioni HD-DOT pre e post-operatorie (OFF DBS) per comprendere eventuali effetti del tempo/chirurgia sulla FC.
3. Per determinare in che modo il cambiamento indotto da STN DBS nella FC corticale si riferisce alla posizione anatomica dei contatti DBS. Ai dati dell'Aim 2 verrà applicato un metodo di mappatura statistica 3D con controllo per confronti multipli. Gli investigatori ipotizzano che i cambiamenti STN indotti da DBS nella FC saranno correlati alla posizione del contatto stimolante, con più contatti dorsali correlati a un maggiore cambiamento nella FC somatomotoria e più contatti ventrali correlati a un maggiore cambiamento nella FC frontoparietale.
4. Per determinare in che modo il cambiamento indotto da STN DBS nella FC corticale si riferisce al cambiamento nel comportamento. I pazienti con PD eseguiranno test motori, cognitivi e dell'umore negli stati ON e OFF STN DBS. Gli investigatori verificheranno l'ipotesi che la risposta motoria alla DBS sia correlata ai cambiamenti nella FC somatomotoria e che la risposta cognitiva sia correlata ai cambiamenti nella FC frontoparietale.

Panoramica del disegno dello studio o riepilogo del disegno Le misure MRI, fMRI, HD-DOT, motorie e cognitive saranno acquisite dal gruppo pilota, dai pazienti con PD e dai controlli. La risonanza magnetica/fMRI viene raccolta sul gruppo pilota, sui controlli e sui pazienti con PD prechirurgici. HD-DOT viene raccolto su tutti i soggetti in tutti i punti temporali (gruppo pilota, controlli, PD pre e post-operatorio).

Selezione del soggetto e ritiro Gli investigatori utilizzano un disegno di studio all'interno della materia e tra i gruppi. Il nostro set di dati target è di 60 pazienti PD con STN DBS e 30 controlli di età e sesso equivalenti, basati su stime di potenza e vincoli di fattibilità. In determinate circostanze, l'investigatore o il NIH potrebbe decidere di terminare la partecipazione di un paziente a questo studio di ricerca prima del previsto. Ciò potrebbe accadere senza motivo o perché, a giudizio degli investigatori privati, non sarebbe sicuro per il paziente continuare perché le sue condizioni sono peggiorate, perché il paziente è rimasto incinta, perché il finanziamento per lo studio di ricerca è terminato o perché il sponsor ha deciso di interrompere la ricerca.

Piani di reclutamento dei soggetti e processo di consenso Il processo di iscrizione è molto simile per ciascun gruppo. Ci sono quattro gruppi di partecipanti: gruppo pilota, gruppo di controllo, gruppo pre-operatorio STN DBS PD, gruppo post-operatorio STN DBS PD. La popolazione dello studio è composta da: 60 STN DBS PD, 30 partecipanti al controllo e 10 partecipanti al gruppo pilota

* È possibile per i partecipanti DBS essere in entrambi i gruppi STN DBS PD Pre-Op e Post-OP o in uno o nell'altro.

Se gli investigatori hanno difficoltà inaspettate a reclutare pazienti PD prima dell'intervento chirurgico o a mantenere i pazienti nello studio prima e dopo l'intervento chirurgico, gli investigatori potrebbero reclutare ulteriori soggetti STN DBS solo dopo l'intervento. Per questi soggetti, se non è disponibile una risonanza magnetica pre-chirurgica, i ricercatori sarebbero comunque in grado di analizzare i loro dati HD-DOT adattando un modello di luce basato su atlante per generare i profili di sensibilità specifici del soggetto. Sebbene i modelli di luce basati su atlante possano introdurre errori dovuti a differenze strutturali interne, gli investigatori hanno riscontrato che questi sono <5 mm.

Metodo di randomizzazione e accecamento La raccolta dei dati avverrà mentre gli stimolatori DBS sono accesi o spenti. Le condizioni si verificheranno in un ordine controbilanciato tra i pazienti. I pazienti DBS e il Dr. Ushe saranno ciechi rispetto alla condizione in cui si trovano gli stimolatori DBS durante la raccolta dei dati. Un membro del personale addestrato accenderà e spegnerà gli stimolatori DBS secondo lo schema di controbilanciamento.

Rischi e benefici Imaging HD-DOT: HD-DOT richiede il posizionamento di optodi (fibre ottiche) sulla pelle del cuoio capelluto. I diodi emettitori di luce utilizzati per effettuare le misurazioni hanno una potenza molto bassa. L'intensità utilizzata per monitorare l'emodinamica cerebrale sarà notevolmente inferiore alla quantità di luce che il cervello riceverebbe durante una passeggiata all'aperto in una giornata di sole ed è quindi considerata innocua. Finora non è stato osservato alcun pericolo. È importante sottolineare che, se il paziente si sente a disagio o in caso di emergenza, il paziente è libero di richiedere una pausa dal tappo di imaging o che l'esperimento venga sospeso o interrotto. I pazienti saranno sempre in contatto con uno sperimentatore durante lo studio.

Probabile: sebbene non vi siano rischi noti associati all'imaging nel vicino infrarosso, i pazienti possono avvertire affaticamento, disagio muscoloscheletrico a breve termine (rigidità) o noia a causa del tenere la testa ferma per un periodo di tempo prolungato e svolgere attività ripetitive.

Meno probabile: il cappuccio dell'imaging è tenuto saldamente da un sottogola. In alcuni casi, la cinghia può spingere in modo fastidioso contro il mento, oppure il cappuccio aderente può riscaldare la testa del paziente. Se queste situazioni dovessero verificarsi, la calotta può essere regolata per migliorare il comfort.

Raro: anche se è improbabile che si verifichi, le punte degli optodi (sorgenti e rilevatori) possono premere o graffiare in modo fastidioso contro il cuoio capelluto. Se l'optode diventa del tutto doloroso, i pazienti possono avvisare immediatamente lo sperimentatore e la sessione verrà interrotta.

Imaging MRI: i pazienti verranno sottoposti a risonanza magnetica solo se i partecipanti fanno parte solo del gruppo pilota, di controllo o del gruppo pre-chirurgico. È possibile che non tutti i partecipanti al gruppo pilota vengano scansionati poiché il numero di partecipanti scansionati sarà limitato al numero di scansioni necessarie per testare il protocollo di imaging MRI. Esaminando il modulo di sicurezza MRI che è stato completato, verrà determinato se è sicuro per i pazienti eseguire la scansione MRI. La risonanza magnetica utilizza forti campi magnetici e deboli onde radio. L'entità di questi e la durata dell'esposizione sarà simile a quella utilizzata da un radiologo nell'uso clinico standard della risonanza magnetica. Si ritiene che queste esposizioni siano estremamente sicure e attualmente non esiste alcun limite per il numero di studi di risonanza magnetica che si possono eseguire nel corso della vita. Naturalmente, esiste la possibilità che esista qualche rischio sconosciuto.

I pazienti possono sentirsi a disagio all'interno dello scanner MRI se ai pazienti non piace stare in spazi chiusi ("claustrofobia"). Durante la procedura, i pazienti potranno parlare con il personale della risonanza magnetica attraverso un sistema di altoparlanti. I pazienti possono dire al personale di interrompere la scansione in qualsiasi momento. Gli investigatori forniranno inoltre ai pazienti la possibilità di abituarsi a trovarsi in uno scanner MRI prima che la scansione venga eseguita nel nostro finto scanner MRI (pratico).

Lo scanner MRI produce un forte rumore martellante, che ha causato la perdita dell'udito in un numero molto limitato di pazienti. Ai pazienti verranno forniti tappi per le orecchie per ridurre questo rischio.

Esiste il rischio di ustioni che potrebbero essere gravi.

Se i pazienti hanno un dispositivo come un pacemaker, un dispositivo osseo o un dispositivo posizionato nell'utero, potrebbero esserci ulteriori rischi. Gli investigatori esamineranno quale dispositivo i pazienti possono avere e informeranno il personale di questi rischi. In generale, questi rischi potrebbero essere:

• riscaldamento o movimento del dispositivo
• malfunzionamento del dispositivo
• danni al tessuto che circonda il dispositivo.

SE I PAZIENTI HANNO QUALSIASI OGGETTO METALLICO POSIZIONATO CHIRURGICAMENTE O UNA STORIA DI ARITMIA CARDIACA, NON SARANNO AMMESSI A PARTECIPARE POICHÉ QUESTI SONO RISCHI CONOSCIUTI. QUESTI PROBLEMI SARANNO AFFRONTATI PRIMA DELLA PRIMA VISITA.

Probabile: sdraiarsi nello scanner MRI per circa 90 minuti può causare disagio fisico dal tentativo di stare fermo. Alcune persone soffrono di dolori e dolori muscolari stando sdraiati sulla schiena. Questo sarà ridotto al minimo fornendo cuscini nei punti di pressione e sotto le ginocchia come desiderato.

Meno probabile: nessuno Raro: nessuno

Come accennato in precedenza, esistono alcuni criteri che potrebbero impedire ai pazienti di sottoporsi a una risonanza magnetica come parte di questo studio. Se i pazienti hanno oggetti metallici nel loro corpo o una storia di aritmia cardiaca, la partecipazione allo studio non sarà consentita poiché questi sono rischi noti. Inoltre, a causa delle seguenti condizioni, i partecipanti saranno esclusi dallo studio anche per uno dei seguenti:

• piercing sulla zona della testa, delle spalle o del collo che non possono essere rimossi;
• qualsiasi tatuaggio sulla zona della testa, delle spalle o del collo (inclusi tatuaggi cosmetici come eye-liner e/o lip-liner);
• dispositivi medici come una pompa per insulina o un monitor continuo del glucosio che non possono essere rimossi per 90 minuti;
• un set completo di bretelle (superiore e inferiore).

Poiché molti capi di abbigliamento, come l'abbigliamento sportivo, contengono metallo, come ulteriore precauzione di sicurezza, prima della risonanza magnetica il personale dello studio chiederà ai pazienti di cambiarsi in camice e pantaloni usa e getta. Ai pazienti verrà fornita un'area privata per cambiarsi nell'abbigliamento sicuro per la risonanza magnetica e un'area privata per cambiarsi di nuovo dopo la risonanza magnetica.

Stato di assenza di farmaci: i soggetti con PD non assumeranno farmaci durante la notte prima del giorno dello studio. Ciò aumenterà i sintomi motori che i partecipanti sperimentano, anche nella condizione ON DBS.

Probabile: i rischi di non assumere farmaci durante la notte includono un aumento dei sintomi del morbo di Parkinson come rigidità, tremore, lentezza e/o squilibrio.

Meno probabile: i pazienti possono sperimentare difficoltà percepite nel parlare, difficoltà nel trovare le parole, una sensazione generale di disagio o malessere e/o cambiamenti di umore.

Raro: nessuno

Modifiche alle impostazioni DBS: i pazienti DBS avranno i loro stimolatori OFF o ON. La condizione ON corrisponderà alle impostazioni normalmente utilizzate per l'assistenza clinica. Pertanto, i rischi sono associati solo alla condizione OFF e all'effettiva commutazione delle condizioni, ma tipicamente non alla condizione ON. Nessuno degli effetti collaterali comunemente sperimentati dello spegnimento o dell'accensione/spegnimento è pericoloso, permanente o richiede un intervento diverso dalla modifica delle impostazioni dello stimolatore.

Probabile: nella condizione OFF, i pazienti possono sperimentare un aumento significativo dei sintomi motori.

Meno probabile: quando si modificano le condizioni dello stimolatore, i pazienti possono avvertire sensazioni temporanee, movimenti, difficoltà nel parlare, sensazione generale di disagio o disagio, crampi muscolari, visione offuscata, chiusura delle palpebre, intorpidimento, formicolio o cambiamento dell'umore.

Raro: nessuno

Donne in grado di rimanere incinte: verrà chiesto di sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare questo studio. Le donne devono utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci e cercare di non rimanere incinta durante la partecipazione a questo studio. Se una donna rimane incinta, potrebbero esserci rischi sconosciuti per il nascituro o rischi per il nascituro che gli investigatori non avevano previsto. Potrebbero esserci effetti a lungo termine del trattamento in fase di studio che potrebbero aumentare il rischio di danni al nascituro. I pazienti devono informare il medico se il loro metodo di controllo delle nascite fallisce durante lo studio. Se un paziente crede o sa che il partecipante è rimasto incinta durante la partecipazione a questo studio di ricerca, ai pazienti verrà chiesto di contattare il membro del team di ricerca identificato nella parte superiore di questo documento il prima possibile.

I pazienti non possono partecipare a questo studio in caso di gravidanza. Se i pazienti sono in grado di rimanere incinta, gli investigatori eseguiranno un test di gravidanza prima di esporre i partecipanti alle radiazioni correlate alla ricerca. Le pazienti devono dirci se sono rimaste incinte nei 14 giorni precedenti perché il test di gravidanza non è affidabile durante quel periodo.

Se il paziente è un maschio sessualmente attivo, è importante che la partner non resti incinta durante la partecipazione a questo studio. Potrebbero esserci rischi sconosciuti per il nascituro o rischi non previsti dagli investigatori. Il partecipante e il suo partner devono accettare di utilizzare il controllo delle nascite per prendere parte a questo studio. Se il paziente crede o sa che la propria partner è rimasta incinta durante la partecipazione a questo studio, è pregato di contattare il membro del team di ricerca identificato all'inizio di questo documento il prima possibile.

Violazione della riservatezza: un rischio della partecipazione a questo studio è che le informazioni riservate sul paziente possano essere accidentalmente divulgate. Gli investigatori faranno del loro meglio per proteggere le informazioni sui pazienti.

Ritiro anticipato dei soggetti In determinate circostanze, lo sperimentatore o il NIH potrebbero decidere di terminare la partecipazione di un paziente a questo studio di ricerca prima del previsto. Ciò potrebbe accadere senza motivo o perché a giudizio degli investigatori privati ​​non sarebbe sicuro per il paziente continuare, perché le sue condizioni sono peggiorate, perché il paziente è rimasto incinta, perché il finanziamento per lo studio di ricerca è terminato o perché lo sponsor ha deciso di interrompere la ricerca.

Quando e come ritirare i soggetti Se un paziente è troppo a disagio in qualsiasi condizione di DBS o dopo la sospensione del farmaco, il paziente verrà ritirato dallo studio. Il Dr. Ushe o personale addestrato saranno presenti durante tutti i giorni di studio per supervisionare questo aspetto dello studio.

Screening delle procedure di studio per l'ammissibilità I partecipanti a tutti e quattro i gruppi saranno sottoposti a screening utilizzando il modulo di screening dell'inclusione / esclusione per determinare l'idoneità allo studio.

Programma delle misurazioni Misurazioni cognitive: ai fini della caratterizzazione e dello screening, i pazienti con PD saranno testati prima e dopo l'intervento chirurgico e i controlli saranno testati una volta con il Montreal Cognitive Assessment (MoCA; un breve strumento di screening per la disfunzione cognitiva lieve, quelli con punteggi < 22 saranno esclusi. Al fine di aumentare la sicurezza dei partecipanti e ridurre al minimo il tempo trascorso nell'ambiente di test a causa di COVID 19, il telefono MoCA o la versione virtuale (entrambi convalidati) verranno somministrati ai potenziali partecipanti che dispongono dell'attrezzatura necessaria per completarlo 24-72 ore prima della loro visita di studio. Per iniziare a stabilire una batteria di test comune che potrebbe essere utilizzata in studi futuri, i ricercatori eseguiranno un sottoinsieme dei test NIH Toolbox che è appropriato per le età 3-85 e quindi funzionerà per la nostra fascia di età (50-75) ora e in futuro, se i partecipanti dovessero essere seguiti ulteriormente. Uno degli obiettivi di questo toolbox è fornire una "moneta comune" per la cognizione che può quindi essere utilizzata per confrontare gli studi e monitorare la funzione neurologica e comportamentale nel tempo. La nostra decisione di aggiungere attività dal Toolbox NIH è motivata dal desiderio di stabilire alcuni punti in comune nei test futuri e di identificare componenti cognitivi più specifici di quanto sia possibile con i tipici test neuropsicologici clinici multidimensionali. Esiste una significativa esperienza locale con il NIH Cognitive Toolbox basato su WU che può essere utilizzato per facilitare il nostro uso di questo strumento. I compiti selezionati sono: 1) Picture Vocabulary Test; da completare a cura del partecipante, misura il vocabolario ricettivo (4 min). La precisione contribuirà al dominio del QI verbale 2) Test di memoria della sequenza di immagini; valuta la memoria episodica e richiede 7 minuti. La precisione percentuale contribuirà al dominio della memoria. 3) Controllo inibitorio del fianco e test di attenzione; misura l'attenzione e il controllo inibitorio (3 min). La precisione contribuirà al dominio delle funzioni esecutive. 4) Test di smistamento delle carte di cambio dimensionale; misura la flessibilità cognitiva (4 min). L'accuratezza per le prove di commutazione e non di commutazione contribuirà al dominio delle funzioni esecutive. 5) Test della memoria di lavoro per l'ordinamento delle liste; valuta la memoria di lavoro e richiede il sequenziamento degli stimoli presentati visivamente e oralmente. La precisione contribuirà al dominio delle funzioni esecutive. 6) Test di riconoscimento della lettura orale; al partecipante verrà richiesto di eseguire un breve test di lettura che fornisce una stima del QI. 7) Attività di ricerca di informazioni; compito richiede alle persone di fare delle scelte tra le immagini di pile di monete in base alle informazioni disponibili sul rischio. La performance riflette la tolleranza al rischio di un individuo e la tendenza a dare valore alle informazioni. Questi dati verranno utilizzati per garantire la somiglianza del livello cognitivo complessivo tra gruppi e sottogruppi e possono essere covariati da determinate analisi. Dopo ogni blocco di scansione, i soggetti eseguiranno il Flanker Inhibitory Control and Attention Test, il List Sorting Working Memory Test, il Dimensional Change Card Sort Test e il Info Seeking Task. Gli effetti di STN DBS su questi processi di controllo cognitivo sono stati studiati e replicati da altri gruppi.

Misurazioni dell'umore: ai soggetti verrà fornita la Geriatric Depression Rating Scale (GDRS; un questionario che valuta i sintomi della depressione) e lo Spielberger Trait Anxiety Instrument (STAI; questionario sui sintomi dell'ansia per tutta la vita). Gli investigatori hanno utilizzato queste misure nei nostri precedenti studi su STN DBS. I pazienti con PD completeranno questi questionari prima e dopo l'intervento chirurgico; i controlli completeranno i questionari al momento dell'arruolamento. Durante ogni sessione di test di imaging, i soggetti eseguiranno il Visual Analog Scales (VAS) che valuta l'eccitazione auto-riferita e la valenza dell'umore. Questo test è breve, ripetibile, sensibile e convalidato. I dati VAS verranno utilizzati per determinare gli effetti della localizzazione della stimolazione sul cambiamento complessivo della valenza dell'umore e dell'arousal, e la direzione di questi cambiamenti. Gli investigatori hanno utilizzato con successo questi metodi nei nostri precedenti studi DBS PD e STN.

Acquisizione di immagini: imaging MRI / fMRI: la scansione MRI verrà eseguita su controlli e pazienti con PD pre-chirurgici. Queste immagini saranno raccolte su un 3T Siemens PRISMA e includono: (i) una sequenza 3D MPRAGE (T1) (TR=2500 ms, TI=1070 ms, TE=2.9 ms, FA=8°, 1.0 mm3 voxel, *6 :09-8:42 min); (ii) una sequenza pesata in T2 (TR=3200 ms, TE=564 ms, 1,0 mm3 voxel, *4:42-6:51 min); (iii) una fMRI sensibilizzata BOLD (TR=1230 ms, TE=33 ms, 2,4 mm3 voxel, 11:10 min) sia per l'attività che per rs-fcMRI, e (iv) una mappa del campo asimmetrica spin echo (ASE) (TR =6470 ms, TE=60 ms, 2,4 mm3 voxel, 0:26 min), (v) e se il tempo lo consente, due serie di 99 direzioni DWI sia in b1500 che in b3000 (TR=3500 ms, TE=83 ms, 2,0 mm3 voxel, 6:14 min) poiché identificherà meglio l'anatomia sottocorticale del paziente, utile nella localizzazione dei contatti. Per le scansioni T1 e T2, i navigatori volumetrici di immagini ecoplanari 3D brevi sono incorporati in una lunga sequenza 3D e i volumi di immagini risultanti vengono registrati per fornire una stima della posizione del soggetto nello scanner a un costo inferiore a 500 ms, ∼ 1% di variazione del contrasto e ~ 3% di variazione dell'intensità. Sono previsti tempi minimi e massimi di acquisizione; i tempi effettivi dipendono dalla quantità di correzione del movimento richiesta.

Imaging HD-DOT: la nostra strumentazione HD-DOT fornisce un'infrastruttura flessibile per l'espansione del campo visivo per mirare direttamente ad aree aggiuntive all'interno e intorno alla corteccia motoria che dovrebbero essere modulate da STN DBS. Gli investigatori hanno recentemente ampliato due dei nostri tre grandi sistemi FOV HD-DOT a 128 sorgenti e 128 rilevatori. Gli investigatori sposteranno questo progetto DBS su uno di questi sistemi 128x128. Per individuare il cappuccio sulla testa, gli investigatori misureranno la distanza tra i fiducial sull'array di optode e la testa utilizzando un approccio fotometrico automatizzato. Per i fiducial verranno utilizzati punti di repere anatomici basati sul sistema internazionale 10/20 (compresi nasion, inion, punti preauricolari e Cz). Per garantire un adeguato accoppiamento degli optodi attraverso il cappuccio, un display presenta letture in tempo reale del livello medio di luce in ciascun optodo e livello di rumore di ciascuna sorgente e coppia di rilevatori. Se una delle metriche è scadente (un optodo con livello di luce <1% dei valori medi o livelli di rumore >7,5% di interruzione), viene utilizzato un adattamento individuale mirato delle fibre per migliorare la fedeltà dei dati. Le misurazioni vengono acquisite a una profondità di 2 cm dal cuoio capelluto (> 1 cm nella corteccia) con un profilo di sensibilità uniforme. Per generare un modello accurato della propagazione della luce nella testa di un soggetto, è necessario stimare la forma e la struttura interna della testa e il posizionamento delle sorgenti e dei rilevatori. La sensibilità HD-DOT per un dato soggetto è modellata utilizzando l'anatomia della testa ottenuta dalla risonanza magnetica del soggetto. Il T1 e il T2 vengono utilizzati per segmentare la testa in cinque presunte regioni di tessuto, ciascuna con proprietà ottiche uniche: cuoio capelluto (e tessuti molli), cranio, liquido cerebrospinale (CSF), materia grigia e sostanza bianca. FreeSurfer viene utilizzato per eseguire una segmentazione iniziale che viene poi rifinita ed espansa per includere il cuoio capelluto e il cranio con programmi personalizzati interni. Le maglie tetraedriche ad alta densità (distanza internodo media di 1,5 mm) vengono quindi generate dal volume segmentato utilizzando NIRVIEW. Le posizioni della sorgente e del rivelatore per la modellazione agli elementi finiti (FEM) sono posizionate sulla testa seguendo approcci di rilassamento primaverile. Una soluzione ad elementi finiti per l'approssimazione della diffusione all'equazione del trasporto radiativo all'interno dello spazio anatomico del soggetto viene generata utilizzando il toolbox NIRFAST. Questa soluzione produce una matrice di sensibilità che mette in relazione una variazione del livello di luce misurata in superficie con una variazione locale dell'assorbimento ai nodi in tutto il volume. La matrice di sensibilità viene quindi ricampionata e interpolata in uno spazio voxel isotropico di due mm, quindi invertita con regolarizzazione dipendente dallo spazio. Per mitigare gli errori nella posizione relativa del posizionamento del cappuccio, gli investigatori utilizzeranno le risposte evocate dall'attività del film come localizzatori funzionali per ottimizzare la registrazione del cappuccio sulla testa.

Compiti: (fMRI e HD-DOT) Stimolazione visiva: stimoli a scacchiera tremolante con griglie radiali, invertite (10 Hz), logaritmiche in bianco e nero (inversione 10 Hz) su uno sfondo grigio al 50%. Una corsa sarà composta da 10 blocchi, della durata di 8 min. Stimolazione uditiva: un paradigma linguistico per attivare la corteccia uditiva. Le parole (sostantivi brevi e semplici) saranno presentate in sequenze composte da 6 blocchi della durata di 4 minuti. Film: tutti i soggetti verranno ripresi durante la visualizzazione di un filmato di 10 minuti. L'elaborazione visiva e uditiva di basso livello verrà utilizzata per mappare la corteccia uditiva e visiva, mentre l'elaborazione di livello superiore della parola e dei corpi verrà mappata utilizzando caratteristiche più specifiche. Questi forniranno un'ulteriore localizzazione funzionale all'interno di ciascun soggetto. I film commerciali offrono una strategia coinvolgente per mappare le funzioni cerebrali poiché sono facili da rispettare per i soggetti, riducono il movimento, consentono di mappare più funzioni cerebrali in parallelo e sono stati convalidati rispetto a stimoli standardizzati e paradigmi di riposo utilizzati nella fMRI. Stato di riposo: verranno acquisite 3 corse di 10 min con gli occhi aperti, fissi su una croce al centro dello schermo a riposo.

Sicurezza ed eventi avversi e monitoraggio della sicurezza e della conformità I PI e i co-ricercatori monitoreranno lo studio per l'aderenza al protocollo, alla raccolta dei dati e agli eventi avversi. Le revisioni dei dati e del monitoraggio della sicurezza saranno eseguite semestralmente. Inoltre, il monitoraggio dei dati e della ricerca sarà intrapreso annualmente con il Comitato di revisione istituzionale locale.

Il nostro piano include ma non è limitato alle seguenti funzionalità:

1. Revisione degli eventi avversi: tutto il personale che sarà in contatto con i partecipanti e/o i dati è preparato a identificare gli eventi avversi e ha ricevuto istruzioni di riferire immediatamente il loro verificarsi al/i ricercatore/i principale/i.
2. Segnalazione di eventi avversi gravi: nell'improbabile eventualità di un evento avverso grave, i ricercatori principali, in collaborazione con tutto il personale interessato, intraprenderanno le azioni appropriate per segnalare l'evento all'Ufficio per la protezione della ricerca umana come specificato dal Washington University Medical Center HRPO.
3. Criteri per l'interruzione dello studio: non sono previste circostanze che giustificherebbero l'interruzione dello studio. Tuttavia, qualora si verificassero circostanze che compromettono la sicurezza dei partecipanti, verrà segnalato ai ricercatori principali che sospenderanno la ricerca fino a quando adeguate garanzie consentiranno la continuazione dello studio.
4. Individuo(i) qualificato(i) che monitora lo studio: il ricercatore principale ei collaboratori hanno esperienza in quest'area di ricerca e sono qualificati per monitorare lo studio.

Definizioni di eventi avversi Il protocollo seguirà le linee guida stabilite dall'IRB sugli eventi avversi.

Procedure di raccolta dati per eventi avversi Le procedure di raccolta dati per eventi avversi seguiranno le linee guida stabilite dall'IRB.

Procedure di segnalazione Le procedure di segnalazione seguiranno le linee guida stabilite dall'IRB.

Periodo di segnalazione degli eventi avversi Le procedure di segnalazione seguiranno le linee guida stabilite dall'IRB.

Segnalazione di eventi avversi post-studio Gli eventi avversi post-studio seguiranno le linee guida stabilite dall'IRB.

Analisi: i dati di imaging clinici, comportamentali e derivati ​​verranno controllati dal controllo di qualità e inseriti due volte in un database REDCap sicuro. Gli investigatori esploreranno il sesso come mediatore delle differenze di gruppo e degli effetti indotti dalla DBS, sebbene questi effetti non siano specificatamente ipotizzati. Tutti i test statistici saranno bilaterali con un livello di significatività di 0,05 ed eseguiti con SAS 9.4 (SAS, Cary, NC) e R. Verrà prestata particolare attenzione per garantire che i dati soddisfino le ipotesi richieste da una particolare strategia analitica. Quando i presupposti richiesti vengono violati, gli investigatori esploreranno l'uso delle trasformazioni dei dati e, potenzialmente, eseguiranno analisi semiparametriche o non parametriche. Le analisi pianificate per ciascun obiettivo sono le seguenti. Collettivamente, queste analisi definiranno la modulazione indotta da STN DBS delle reti funzionali corticali e la sua relazione con i cambiamenti comportamentali indotti da STN DBS.

Metodi statistici Analisi statistica 3D (3D Stat): 3D Stat, sviluppato dai membri del nostro team, verrà utilizzato per testare ipotesi sulla relazione tra posizione di contatto (derivata da ovidio) e RSN. Per ogni misura dipendente (ad esempio, cambiamento nella forza correlazionale RSN, sintomi motori, funzione cognitiva), verranno generate 4 mappe statistiche: 1) Un'immagine N, che mostra il numero di contatti stimolati che hanno fornito dati a ciascun voxel della mappa , cioè entro 1,3 mm. I voxel con N <6 non saranno inclusi in ulteriori passaggi di mappatura. 2) Un'immagine media ponderata, contenente la media ponderata della misura dipendente tra i soggetti, con i contatti più vicini pesati più in alto. 3) Un'immagine t raffigurante valori t pesati derivati ​​da test t a campione singolo che confrontano la misura dipendente in ciascun voxel con zero. 4) Un'immagine p contenente i valori p per il test t in ciascun voxel (vedi Fig 16 per un esempio). Dato il numero di voxel testati in questo modo, è necessaria la correzione del confronto multiplo per l'errore di tipo 1 e la distorsione del campione. Per verificare se la posizione anatomica di ciascun contatto DBS ha contribuito in modo significativo alla variabile dipendente, i ricercatori utilizzano un test di permutazione. Per ogni misura, verrà generato un punteggio riassuntivo che riflette l'estensione e l'ampiezza dei voxel significativi nell'immagine p. Questo punteggio di riepilogo verrà confrontato con 1000 punteggi di riepilogo generati in modo simile ma da abbinamenti scelti casualmente delle posizioni dei contatti attivi e della variabile dipendente. Gli investigatori considereranno un valore p ≤ 0,05 (ovvero un punteggio riassuntivo che lo posizionerebbe tra le prime 50 delle 1000 permutazioni di dati casuali) per indicare che la posizione DBS ha contribuito in modo significativo alla variabile dipendente.

. Procedure di apertura del cieco Il personale di raccolta dei dati HD-DOT e il paziente saranno ciechi alla condizione DBS durante la raccolta dei dati per il gruppo post-chirurgico. Al termine dell'analisi dei dati grezzi, il personale coinvolto nell'analisi sarà aperto alla condizione DBS per ciascun soggetto in modo che il personale possa eseguire il livello successivo di analisi.

Riservatezza e sicurezza La riservatezza sarà mantenuta in conformità con le leggi statali e federali applicabili. I dati del soggetto saranno codificati numericamente per proteggere l'identità individuale. Nessun identificatore verrà utilizzato nella presentazione o nelle pubblicazioni. Tutti i dati verranno archiviati in armadi chiusi a chiave o su computer all'interno di una rete privata e sicura protetta da un firewall PIX con accesso remoto consentito solo tramite connessioni di rete privata virtuale, secondo le linee guida HIPAA. I pazienti saranno informati di tutti i rischi prima della partecipazione. Ai soggetti verrà detto che esiste la possibilità di interrompere la partecipazione in qualsiasi momento, che esiste l'alternativa di non partecipare allo studio e che ciò non avrà alcun impatto sull'assistenza medica dei pazienti. L'assicurazione non verrà addebitata. Tutto il personale chiave coinvolto nella progettazione o nella conduzione della ricerca che coinvolge i soggetti umani riceverà l'istruzione richiesta sulla protezione dei partecipanti alla ricerca umana e le linee guida HIPAA prima del finanziamento di questo progetto. Il consenso sarà ottenuto in un ambiente privato nella stanza in cui si svolgerà l'esperimento.

Fonte di finanziamento e conflitti di interesse National Institutes of Health (NIH)

Piano di pubblicazione Le pubblicazioni saranno preparate una volta completate la raccolta e le analisi dei dati, probabilmente nell'autunno del 2024.