Modulación de la red cortical por DBS del núcleo subtalámico

Los procedimientos del estudio incluyen pruebas motoras y cognitivas, cuestionarios, exploración HD-DOT y resonancias magnéticas.

Propósito del protocolo de estudio Esta información podría conducir a una optimización clínica más eficiente de DBS, identificar objetivos corticales potenciales para una neuromodulación menos invasiva y sentar las bases para futuras manipulaciones experimentales más complejas para determinar la gama completa de respuestas de la red cortical inducidas por STN DBS a perturbaciones eléctricas focales aguas arriba, que revelan propiedades fundamentales de la plasticidad de la red funcional.

Justificación de este estudio La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (STN DBS) en la enfermedad de Parkinson (EP) puede proporcionar un beneficio motor sustancial, pero también puede producir efectos secundarios cognitivos y en el estado de ánimo no deseados. Aunque los mecanismos neuronales que subyacen a los beneficios y los efectos secundarios no se comprenden bien, las hipótesis actuales se centran en los efectos potencialmente medibles pero actualmente no definidos dentro de las redes corticales aguas abajo. Las limitaciones de las herramientas actuales han impedido los intentos de evaluar la conectividad de la red directa y dinámicamente en humanos con DBS implantado; La PET carece de la resolución temporal necesaria, mientras que la resonancia magnética funcional no es óptima ni segura para pacientes con DBS implantado. En esta propuesta, para superar estas importantes limitaciones, los investigadores aplican métodos de tomografía óptica difusa de alta densidad (HD-DOT) para investigar cómo STN DBS modula las redes funcionales corticales y el comportamiento en pacientes con EP.

Objetivos del estudio Meta principal

1. Determinar las anomalías corticales de la FC en la EP prequirúrgica mediante resonancia magnética funcional y HD-DOT. Los investigadores esperan que el grupo con EP tenga una FC dentro de la red reducida en comparación con los controles en las RSN somatomotoras, auditivas y visuales, y una FC entre redes reducida replicando a Gratton et al. fMRI proporcionará validación dentro y entre grupos de HD-DOT para FC cortical, y también permitirá la evaluación de la relación entre los RSN corticales y subcorticales/cerebelosos.

   objetivo secundario

2. Determinar el impacto de STN DBS en FC cortical con HD-DOT. Después de que los pacientes con EP del Objetivo 1 se sometan a cirugía STN DBS y optimización clínica, los pacientes serán escaneados con HD-DOT en estados ON y OFF STN DBS de manera doble ciego y contrabalanceada. Los investigadores plantean la hipótesis de que STN DBS alterará la FC dentro y entre las redes identificadas como anormales en el Objetivo 1. Los investigadores también compararán exploraciones HD-DOT antes y después de la cirugía (OFF DBS) para comprender los efectos del tiempo/cirugía en la FC.
3. Determinar cómo el cambio inducido por STN DBS en FC cortical se relaciona con la ubicación anatómica de los contactos DBS. Se aplicará un método de mapeo estadístico 3D con control para comparaciones múltiples a los datos del Objetivo 2. Los investigadores plantean la hipótesis de que los cambios en FC inducidos por STN DBS estarán relacionados con la ubicación del contacto estimulante, con más contactos dorsales relacionados con un mayor cambio en FC somatomotor y más contactos ventrales relacionados con un mayor cambio en FC frontoparietal.
4. Determinar cómo el cambio inducido por STN DBS en FC cortical se relaciona con el cambio en el comportamiento. Los pacientes con EP realizarán pruebas motoras, cognitivas y del estado de ánimo en estados ON y OFF STN DBS. Los investigadores probarán la hipótesis de que la respuesta motora a DBS se relaciona con cambios en la FC somatomotora y que la respuesta cognitiva se relaciona con cambios en la FC frontoparietal.

Descripción general del diseño del estudio o resumen del diseño Las medidas de MRI, fMRI, HD-DOT, motoras y cognitivas se obtendrán del grupo piloto, los pacientes con EP y los controles. MRI/fMRI se recopila en el grupo piloto, los controles y los pacientes de DP prequirúrgicos. HD-DOT se recopila en todos los sujetos en todos los puntos de tiempo (grupo piloto, controles, DP pre y posquirúrgico).

Selección y retiro de sujetos Los investigadores utilizan un diseño de estudio dentro del sujeto y entre grupos. Nuestro conjunto de datos objetivo es de 60 pacientes con EP con STN DBS y 30 controles de edad y sexo equivalentes, según estimaciones de potencia y restricciones de viabilidad. En determinadas circunstancias, el investigador o los NIH pueden decidir finalizar la participación de un paciente en este estudio de investigación antes de lo previsto. Esto puede suceder sin motivo o porque, a juicio de los PI, no sería seguro para el paciente continuar porque su condición ha empeorado, porque la paciente quedó embarazada, porque terminó el financiamiento del estudio de investigación o porque el patrocinador ha decidido detener la investigación.

Planes de reclutamiento de sujetos y proceso de consentimiento El proceso de inscripción es muy similar para cada grupo. Hay cuatro grupos de participantes: grupo piloto, grupo de control, grupo preoperatorio de PD STN DBS, grupo postoperatorio de PD STN DBS. La población del estudio consta de: 60 STN DBS PD, 30 participantes de control y 10 participantes del grupo piloto

* Es posible que los participantes de DBS estén en los grupos STN DBS PD Pre-Op y Post-OP o en uno u otro.

Si los investigadores tienen dificultades inesperadas para reclutar pacientes con EP antes de la cirugía o para mantener a los pacientes en el estudio antes y después de la cirugía, los investigadores podrían reclutar sujetos adicionales con STN DBS solo después de la cirugía. Para estos sujetos, si no se dispone de una resonancia magnética prequirúrgica, los investigadores aún podrían analizar sus datos HD-DOT adaptando un modelo de luz basado en atlas para generar los perfiles de sensibilidad específicos del sujeto. Si bien los modelos de luz basados ​​en atlas pueden introducir errores debido a las diferencias estructurales internas, los investigadores han descubierto que estos son <5 mm.

Método de aleatorización y cegamiento La recopilación de datos se realizará mientras los estimuladores DBS estén encendidos o apagados. Las condiciones ocurrirán en un orden contrabalanceado entre los pacientes. Los pacientes de DBS y el Dr. Ushe no verán la condición en la que se encuentran los estimuladores de DBS durante la recopilación de datos. Un miembro del personal capacitado encenderá y apagará los estimuladores DBS de acuerdo con el esquema de contrapeso.

Riesgos y beneficios Imágenes HD-DOT: HD-DOT requiere la colocación de optodos (fibras ópticas) sobre la piel del cuero cabelludo. Los diodos emisores de luz utilizados para realizar las mediciones tienen una potencia muy baja. La intensidad utilizada para monitorear la hemodinámica cerebral será considerablemente menor que la cantidad de luz que recibiría el cerebro durante una caminata al aire libre en un día soleado y, por lo tanto, se considera inofensiva. Hasta el momento, no se ha observado ningún peligro. Es importante destacar que, si el paciente se siente incómodo o si surge alguna emergencia, el paciente es libre de solicitar un descanso de la tapa de imágenes o que el experimento sea pausado o detenido. Los pacientes estarán en contacto con un investigador en todo momento durante el estudio.

Probable: aunque no existen riesgos conocidos relacionados con las imágenes de infrarrojo cercano, los pacientes pueden experimentar fatiga, molestias musculoesqueléticas a corto plazo (rigidez) o aburrimiento por mantener la cabeza quieta durante un período prolongado y realizar tareas repetitivas.

Menos probable: la tapa de imágenes se sujeta firmemente con una correa para la barbilla. En algunos casos, la correa puede presionar incómodamente contra el mentón, o el gorro ajustado puede calentar la cabeza de los pacientes. Si se produjeran estas situaciones, la gorra se puede reajustar para mejorar la comodidad.

Raro: aunque es poco probable que ocurra, las puntas de los optodos (fuentes y detectores) pueden presionar o raspar incómodamente contra el cuero cabelludo. Si los optodes se vuelven dolorosos, los pacientes pueden notificar al investigador de inmediato y se dará por terminada la sesión.

Imagen de resonancia magnética: los pacientes se someterán a una resonancia magnética si los participantes están en el grupo piloto, control o grupo prequirúrgico únicamente. Es posible que no todos los participantes del grupo piloto sean escaneados, ya que la cantidad de participantes escaneados se limitará a la cantidad de escaneos necesarios para probar el protocolo de imágenes por resonancia magnética. Al revisar el formulario de seguridad de MRI que se completó, se determinará si es seguro que los pacientes se realicen la MRI. La resonancia magnética utiliza fuertes campos magnéticos y ondas de radio débiles. La magnitud de estos y la duración de la exposición será similar a la utilizada por un radiólogo en el uso clínico estándar de MRI. Se cree que estas exposiciones son extremadamente seguras, y actualmente no existe un límite para la cantidad de estudios de resonancia magnética que uno puede tener en su vida. Por supuesto, existe la posibilidad de que exista algún riesgo desconocido.

Los pacientes pueden sentirse incómodos dentro del escáner de resonancia magnética si no les gusta estar en espacios cerrados ("claustrofobia"). Durante el procedimiento, los pacientes podrán hablar con el personal de MRI a través de un sistema de altavoces. Los pacientes pueden decirle al personal que detenga la exploración en cualquier momento. Los investigadores también brindarán a los pacientes la oportunidad de acostumbrarse a estar en un escáner de resonancia magnética antes de que se realice la exploración en nuestro escáner de resonancia magnética simulado (de práctica).

El escáner de resonancia magnética produce un fuerte ruido de martilleo, que ha causado pérdida de audición en un número muy pequeño de pacientes. Los pacientes recibirán tapones para los oídos para reducir este riesgo.

Existe riesgo de quemaduras que pueden ser graves.

Si los pacientes tienen un dispositivo como un marcapasos, un dispositivo óseo o un dispositivo colocado en el útero, puede haber riesgos adicionales. Los investigadores revisarán qué dispositivo pueden tener los pacientes e informarán al personal sobre estos riesgos. En general, estos riesgos podrían ser:

• calentamiento o movimiento del dispositivo
• mal funcionamiento del dispositivo
• daño al tejido que rodea el dispositivo.

SI LOS PACIENTES TIENEN ALGÚN OBJETO METÁLICO COLOCADO QUIRÚRGICAMENTE O ANTECEDENTES DE ARRITMIA CARDÍACA, NO SE PERMITIRÁ A LOS PACIENTES PARTICIPAR YA QUE ESTOS SON RIESGOS CONOCIDOS. ESTOS TEMAS SERÁN ABORDADOS ANTES DE LA PRIMERA VISITA.

Probable: Acostarse en el escáner de resonancia magnética durante aproximadamente 90 minutos puede causar molestias físicas al tratar de permanecer quieto. Algunas personas tienen dolores y molestias musculares al acostarse boca arriba. Esto se minimizará proporcionando cojines en los puntos de presión y debajo de las rodillas, según se desee.

Menos Probable: Ninguno Raro: Ninguno

Como se mencionó anteriormente, existen ciertos criterios que podrían impedir que los pacientes se sometan a una resonancia magnética como parte de este estudio. Si los pacientes tienen objetos metálicos en el cuerpo o antecedentes de arritmia cardíaca, no se permitirá la participación en el estudio, ya que estos son riesgos conocidos. Además, debido a las siguientes condiciones, los participantes también serán excluidos del estudio por tener cualquiera de los siguientes:

• perforaciones en el área de la cabeza, el hombro o el cuello que no se pueden quitar;
• cualquier tatuaje en el área de la cabeza, los hombros o el cuello (incluidos los tatuajes cosméticos como delineador de ojos y/o delineador de labios);
• dispositivos médicos como una bomba de insulina o un monitor continuo de glucosa que no se pueden quitar durante 90 minutos;
• un juego completo de aparatos ortopédicos (superior e inferior).

Debido a que muchas prendas de vestir, como la ropa deportiva, contienen metal, como precaución de seguridad adicional, antes de la resonancia magnética, el personal del estudio pedirá a los pacientes que se cambien y se pongan una bata y pantalones desechables. A los pacientes se les proporcionará un área privada para cambiarse y ponerse la ropa segura para la resonancia magnética y un área privada para volver a ponerse la ropa después de la resonancia magnética.

Estado de medicación DESACTIVADA: los sujetos con DP dejarán de tomar la medicación durante la noche anterior al día del estudio. Esto aumentará los síntomas motores que experimentan los participantes, incluso en la condición ON DBS.

Probable: Los riesgos de dejar la medicación durante la noche incluyen un aumento de los síntomas de la EP, como rigidez, temblores, lentitud y/o desequilibrio.

Menos probable: los pacientes pueden experimentar dificultad percibida con el habla, dificultad para encontrar palabras, una sensación general de incomodidad o inquietud y/o cambios en el estado de ánimo.

Raro: Ninguno

Cambios en la configuración de DBS: los estimuladores de los pacientes con DBS se apagarán o encenderán. La condición de ENCENDIDO estará en los ajustes que normalmente se utilizan para la atención clínica. Por lo tanto, los riesgos están asociados solo con la condición de APAGADO y con la conmutación real de las condiciones, pero típicamente no con la condición de ENCENDIDO. Ninguno de los efectos secundarios comúnmente experimentados por el apagado o el encendido/apagado son peligrosos, permanentes o requieren alguna intervención que no sea cambiar la configuración del estimulador.

Probable: en la condición APAGADA, los pacientes pueden experimentar un aumento significativo de sus síntomas motores.

Menos probable: al cambiar las condiciones del estimulador, los pacientes pueden experimentar sensaciones temporales, movimientos, dificultad para hablar, sensación general de incomodidad o malestar, calambres musculares, visión borrosa, párpados cerrados, entumecimiento, hormigueo o cambios de humor.

Raro: Ninguno

Mujeres capaces de quedar embarazadas: se les pedirá que se hagan una prueba de embarazo antes de comenzar este estudio. Las mujeres deben usar métodos anticonceptivos efectivos y tratar de no quedar embarazadas mientras participan en este estudio. Si una mujer queda embarazada, puede haber riesgos desconocidos para el feto o riesgos para el feto que los investigadores no anticiparon. Puede haber efectos a largo plazo del tratamiento en estudio que podrían aumentar el riesgo de daño al feto. Los pacientes deben informar al médico si su método anticonceptivo falla durante el estudio. Si una paciente cree o sabe que la participante quedó embarazada mientras participaba en este estudio de investigación, se le pedirá a la paciente que se comunique con el miembro del equipo de investigación identificado en la parte superior de este documento lo antes posible.

Las pacientes no pueden participar en este estudio si están embarazadas. Si las pacientes pueden quedar embarazadas, los investigadores realizarán una prueba de embarazo antes de exponer a las participantes a la radiación relacionada con la investigación. Los pacientes deben informarnos si quedaron embarazadas en los 14 días anteriores porque la prueba de embarazo no es confiable durante ese tiempo.

Si el paciente es un hombre sexualmente activo, es importante que la pareja no quede embarazada durante su participación en este estudio. Puede haber riesgos desconocidos para el feto o riesgos que los investigadores no anticiparon. El participante y su pareja deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo para participar en este estudio. Si la paciente cree o sabe que su pareja quedó embarazada mientras participaba en este estudio, se le pide que se comunique con el miembro del equipo de investigación identificado en la parte superior de este documento lo antes posible.

Violación de la confidencialidad: uno de los riesgos de participar en este estudio es que la información confidencial sobre el paciente pueda divulgarse accidentalmente. Los investigadores harán todo lo posible para mantener segura la información sobre los pacientes.

Retiro anticipado de sujetos En determinadas circunstancias, el investigador o los NIH pueden decidir finalizar la participación de un paciente en este estudio de investigación antes de lo previsto. Esto puede suceder sin motivo o porque, a juicio de los PI, no sería seguro que la paciente continúe, porque su condición ha empeorado, porque la paciente quedó embarazada, porque terminó el financiamiento del estudio de investigación o porque el patrocinador ha decidido detener la investigación.

Cuándo y cómo retirar a los sujetos Si un paciente se siente demasiado incómodo en cualquier condición de DBS o después de retirar la medicación, el paciente será retirado del estudio. El Dr. Ushe o personal capacitado estarán presentes durante todos los días de estudio para supervisar este aspecto del estudio.

Procedimientos del estudio Evaluación de elegibilidad Los participantes de los cuatro grupos serán evaluados utilizando el formulario de evaluación de inclusión/exclusión para determinar la elegibilidad del estudio.

Calendario de mediciones Mediciones cognitivas: con fines de caracterización y detección, los pacientes con EP serán evaluados antes y después de la cirugía y los controles serán evaluados una vez con la Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA; un breve instrumento de detección para la disfunción cognitiva leve, aquellos con puntajes < 22 serán excluidos. Con el fin de aumentar la seguridad de los participantes y minimizar el tiempo que pasan en el entorno de prueba debido a COVID 19, la versión virtual o telefónica de MoCA (ambas validadas) se administrará a los participantes potenciales que tengan el equipo necesario para completarla entre 24 y 72 horas antes de su visita de estudio. Para comenzar a establecer una batería de pruebas común que podría usarse en estudios futuros, los investigadores realizarán un subconjunto de las pruebas NIH Toolbox que es apropiado para las edades de 3 a 85 años y, por lo tanto, funcionará para nuestro rango de edad (50 a 75) ahora y en el futuro. el futuro, en caso de que se siga más a los participantes. Un objetivo de esta caja de herramientas es proporcionar una "moneda común" para la cognición que luego se puede usar para comparar entre estudios y monitorear la función neurológica y conductual a lo largo del tiempo. Nuestra decisión de agregar tareas de NIH Toolbox está motivada por el deseo de establecer algunos puntos en común en las pruebas en el futuro y de identificar componentes cognitivos más específicos de lo que es posible con las típicas pruebas neuropsicológicas clínicas multidimensionales. Existe una experiencia local significativa con NIH Cognitive Toolbox con sede en WU que se puede utilizar para facilitar nuestro uso de esta herramienta. Las tareas seleccionadas son: 1) Prueba de vocabulario ilustrado; para ser completado por el participante, mide el vocabulario receptivo (4 min). La precisión contribuirá al dominio Verbal IQ 2) Prueba de memoria de secuencia de imágenes; evalúa la memoria episódica y toma 7 minutos. El porcentaje de precisión contribuirá al dominio de la memoria. 3) Prueba de Atención y Control Inhibitorio Flanker; mide la atención y el control inhibitorio (3 min). La precisión contribuirá al dominio de la función ejecutiva. 4) Prueba de clasificación de tarjeta de cambio dimensional; mide la flexibilidad cognitiva (4 min). La precisión de las pruebas de cambio y sin cambio contribuirá al dominio de la función ejecutiva. 5) Prueba de memoria de trabajo de clasificación de listas; evalúa la memoria de trabajo y requiere la secuenciación de estímulos presentados visual y oralmente. La precisión contribuirá al dominio de la función ejecutiva. 6) Prueba de Reconocimiento de Lectura Oral; se le pedirá al participante que realice una breve prueba de lectura que proporcione un coeficiente intelectual estimado. 7) Tarea de búsqueda de información; La tarea requiere que las personas elijan entre imágenes de pilas de monedas en función de la información disponible sobre el riesgo. El desempeño refleja la tolerancia al riesgo de un individuo y su tendencia a valorar la información. Estos datos se utilizarán para garantizar la similitud del nivel cognitivo general entre grupos y subgrupos y pueden ser covariados de ciertos análisis. Después de cada bloque de escaneo, los sujetos realizarán la prueba de atención y control inhibitorio Flanker, la prueba de memoria de trabajo de clasificación de listas, la prueba de clasificación de tarjetas de cambio dimensional y la tarea de búsqueda de información. Los efectos de STN DBS en estos procesos de control cognitivo han sido investigados y replicados por otros grupos.

Mediciones del estado de ánimo: los sujetos recibirán la Escala de calificación de depresión geriátrica (GDRS; un cuestionario que evalúa los síntomas de depresión) y el Instrumento de ansiedad de rasgos de Spielberger (STAI; cuestionario sobre síntomas de ansiedad a lo largo de la vida). Los investigadores utilizaron estas medidas en nuestros estudios previos de STN DBS. Los pacientes con EP completarán estos cuestionarios antes y después de la cirugía; los controles completarán cuestionarios en el momento de la inscripción. Durante cada sesión de prueba de imágenes, los sujetos realizarán las escalas analógicas visuales (VAS) que evalúan la excitación autoinformada y la valencia del estado de ánimo. Esta prueba es breve, repetible, sensible y validada. Los datos de VAS se utilizarán para determinar los efectos de la ubicación de la estimulación en el cambio general en la valencia y la excitación del estado de ánimo, y la dirección de estos cambios. Los investigadores utilizaron con éxito estos métodos en nuestros estudios anteriores de PD y STN DBS.

Adquisición de imágenes: imágenes de MRI/fMRI: la exploración de MRI se realizará en controles y pacientes con DP prequirúrgicos. Estas imágenes se recopilarán en un 3T Siemens PRISMA e incluyen: (i) una secuencia 3D MPRAGE (T1) (TR=2500 ms, TI=1070 ms, TE=2,9 ms, FA=8°, 1,0 mm3 vóxels, *6 :09-8:42 minutos); (ii) una secuencia ponderada en T2 (TR=3200 ms, TE=564 ms, vóxeles de 1,0 mm3, *4:42-6:51 min); (iii) un fMRI sensibilizado BOLD (TR = 1230 ms, TE = 33 ms, 2.4 mm3 voxels, 11:10 min) tanto para tareas como para rs-fcMRI, y (iv) un mapa de campo de eco de espín asimétrico (ASE) (TR =6470 ms, TE=60 ms, vóxeles de 2,4 mm3, 0:26 min), (v) y si el tiempo lo permite, dos conjuntos de 99 DWI de dirección en b1500 y b3000 (TR=3500 ms, TE=83 ms, 2,0 vóxeles mm3, 6:14 min) ya que identificará mejor la anatomía subcortical del paciente, lo cual es útil en la localización de contactos. Para los escaneos T1 y T2, los navegadores volumétricos de imágenes ecoplanares 3D cortos se integran en una secuencia 3D larga, y los volúmenes de imágenes resultantes se registran para proporcionar una estimación de la ubicación del sujeto en el escáner a un costo de menos de 500 ms, ∼ 1% de cambio en el contraste y ∼3% de cambio en la intensidad. Se proporcionan tiempos mínimos y máximos de adquisición; los tiempos reales dependen de la cantidad de corrección de movimiento requerida.

Imágenes HD-DOT: nuestra instrumentación HD-DOT proporciona una infraestructura flexible para la expansión del campo de visión para apuntar directamente a áreas adicionales dentro y alrededor de la corteza motora que se espera que sean moduladas por STN DBS. Los investigadores ampliaron recientemente dos de nuestros tres grandes sistemas FOV HD-DOT a 128 fuentes y 128 detectores. Los investigadores trasladarán este proyecto de DBS a uno de estos sistemas de 128x128. Para ubicar la tapa en la cabeza, los investigadores medirán la distancia entre los fiduciales en la matriz de optodos y la cabeza utilizando un enfoque fotométrico automatizado. Los puntos de referencia anatómicos basados ​​en el sistema internacional 10/20 (incluidos nasion, inion, puntos preauriculares y Cz) se utilizarán para los fiduciales. Para garantizar un acoplamiento de optodos adecuado en la tapa, una pantalla presenta lecturas en tiempo real del nivel de luz promedio en cada optodo y el nivel de ruido de cada pareja de fuente y detector. Si cualquiera de las métricas es deficiente (un optodo con un nivel de luz <1 % de los valores promedio o niveles de ruido >7,5 % de corte), se usa el ajuste individual específico de las fibras para mejorar la fidelidad de los datos. Las mediciones se adquieren a una profundidad de 2 cm desde el cuero cabelludo (>1 cm en la corteza) con un perfil de sensibilidad suave. Para generar un modelo preciso de propagación de la luz en la cabeza de un sujeto, se deben estimar la forma y la estructura interna de la cabeza y la ubicación de las fuentes y los detectores. La sensibilidad HD-DOT para un sujeto determinado se modela utilizando la anatomía de la cabeza obtenida de la resonancia magnética del sujeto. El T1 y el T2 se utilizan para segmentar la cabeza en cinco supuestas regiones de tejido, cada una con propiedades ópticas únicas: cuero cabelludo (y tejido blando), cráneo, líquido cefalorraquídeo (LCR), materia gris y materia blanca. FreeSurfer se utiliza para realizar una segmentación inicial que luego se refina y expande para incluir el cuero cabelludo y el cráneo con programas personalizados internos. A continuación, se generan mallas tetraédricas de alta densidad (distancia entrenudo media de 1,5 mm) a partir del volumen segmentado utilizando NIRVIEW. Las posiciones de la fuente y el detector para el modelado de elementos finitos (FEM) se colocan en la cabeza siguiendo los enfoques de relajación del resorte. Se genera una solución de elementos finitos para la aproximación de difusión a la ecuación de transporte radiativo dentro del espacio anatómico del sujeto utilizando la caja de herramientas NIRFAST. Esta solución genera una matriz de sensibilidad que relaciona un cambio en el nivel de luz medido en la superficie con un cambio local en la absorción en los nodos a lo largo del volumen. A continuación, la matriz de sensibilidad se vuelve a muestrear y se interpola a un espacio vóxel isotrópico de dos mm y, a continuación, se invierte con una regularización espacialmente dependiente. Para mitigar los errores en la posición relativa de la ubicación de la tapa, los investigadores utilizarán las respuestas evocadas de la tarea de la película como localizadores funcionales para optimizar el registro de la tapa en la cabeza.

Tareas: (fMRI y HD-DOT) Estimulación visual: estímulos de tablero de ajedrez parpadeantes con cuadrículas logarítmicas en blanco y negro radiales, invertidas (10 Hz) (inversión de 10 Hz) sobre un fondo gris al 50 por ciento. Una carrera constará de 10 bloques, con una duración de 8 min. Estimulación auditiva: un paradigma del lenguaje para activar la corteza auditiva. Las palabras (sustantivos simples cortos) se presentarán en tiradas que constan de 6 bloques de 4 minutos de duración. Película: Se tomarán imágenes de todos los sujetos mientras se visualiza un clip de película de 10 minutos. El procesamiento visual y auditivo de bajo nivel se utilizará para mapear la corteza auditiva y visual, mientras que el procesamiento del habla y el cuerpo de nivel superior se mapeará utilizando características más específicas. Estos proporcionarán localización funcional adicional dentro de cada tema. Las películas comerciales ofrecen una estrategia atractiva para el mapeo de las funciones cerebrales, ya que son fáciles de cumplir para los sujetos, reducen el movimiento, permiten el mapeo de múltiples funciones cerebrales en paralelo y han sido validadas contra estímulos estandarizados y paradigmas de descanso utilizados en fMRI. Estado de reposo: Se adquirirán 3 tandas de 10 min con los ojos abiertos, fijos en una cruz en el centro de la pantalla en reposo.

Seguridad y eventos adversos y monitoreo de seguridad y cumplimiento Los PI y los co-investigadores monitorearán el estudio para observar el cumplimiento del protocolo, la recopilación de datos y los eventos adversos. Se realizarán revisiones de datos y monitoreo de seguridad semestralmente. Además, el monitoreo de datos e investigaciones se llevará a cabo anualmente con la Junta de Revisión Institucional local.

Nuestro plan incluye pero no se limita a las siguientes características:

1. Revisión de eventos adversos: todo el personal que estará en contacto con los participantes y/o los datos está preparado para identificar eventos adversos y ha recibido instrucciones para informar su ocurrencia de inmediato al investigador principal.
2. Informe de eventos adversos graves: en el improbable caso de un evento adverso grave, los investigadores principales, en colaboración con el personal pertinente, tomarán las medidas apropiadas para informar el evento a la Oficina de Protección de Investigaciones Humanas según lo especificado por el Centro Médico de la Universidad de Washington. HRPO.
3. Criterios para detener el estudio: No se prevén circunstancias que justifiquen detener el estudio. Sin embargo, si surgiera alguna circunstancia que comprometiera la seguridad de los participantes, se informará a los investigadores principales, quienes suspenderán la investigación hasta que las medidas de seguridad adecuadas permitan la continuación del estudio.
4. Individuo(s) calificado(s) para monitorear el estudio: El investigador principal y los colaboradores tienen experiencia en esta área de investigación y están calificados para monitorear el estudio.

Definiciones de eventos adversos El protocolo seguirá las pautas establecidas por el IRB de eventos adversos.

Procedimientos de recopilación de datos para eventos adversos Los procedimientos de recopilación de datos para eventos adversos seguirán las pautas establecidas por el IRB.

Procedimientos de presentación de informes Los procedimientos de presentación de informes seguirán las pautas establecidas por el IRB.

Período de notificación de eventos adversos Los procedimientos de notificación seguirán las pautas establecidas por el IRB.

Informe de eventos adversos posteriores al estudio Los eventos adversos posteriores al estudio seguirán las pautas establecidas por el IRB.

Análisis: los datos clínicos, de comportamiento y de imágenes derivadas se controlarán con control de calidad y se ingresarán dos veces en una base de datos segura de REDCap. Los investigadores explorarán el sexo como un mediador de las diferencias de grupo y los efectos inducidos por DBS, aunque estos efectos no se plantean específicamente como hipótesis. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales con un nivel de significación de 0,05 y se realizarán con SAS 9.4 (SAS, Cary, NC) y R. Se prestará especial atención para garantizar que los datos satisfagan los supuestos requeridos por una estrategia analítica particular. Cuando se violan los supuestos requeridos, los investigadores explorarán el uso de transformaciones de datos y, potencialmente, realizarán análisis semiparamétricos o no paramétricos. Los análisis planificados para cada objetivo son los siguientes. En conjunto, estos análisis definirán la modulación inducida por STN DBS de las redes funcionales corticales y su relación con los cambios de comportamiento inducidos por STN DBS.

Métodos estadísticos Análisis estadístico 3D (3D Stat): 3D Stat, desarrollado por miembros de nuestro equipo, se utilizará para probar hipótesis sobre la relación entre la ubicación de contacto (derivada de Ovid) y las RSN. Para cada medida dependiente (p. ej., cambio en la fuerza de correlación de RSN, síntomas motores, función cognitiva), se generarán 4 mapas estadísticos: 1) Una imagen N, que muestra la cantidad de contactos estimulados que aportaron datos a cada vóxel del mapa , es decir, dentro de 1,3 mm. Los vóxeles con N < 6 no se incluirán en los pasos de mapeo posteriores. 2) Una imagen de media ponderada, que contiene la media ponderada de la medida dependiente entre sujetos, con los contactos más cercanos ponderados más alto. 3) Una imagen t que representa valores t ponderados derivados de pruebas t de muestra única que comparan la medida dependiente en cada vóxel con cero. 4) Una imagen p que contiene valores p para la prueba t en cada vóxel (consulte la Fig. 16 para ver un ejemplo). Dada la cantidad de vóxeles probados de esta manera, es necesaria la corrección de comparación múltiple para el error de tipo 1 y el sesgo de la muestra. Para comprobar si la ubicación anatómica de cada contacto DBS contribuyó significativamente a la variable dependiente, los investigadores utilizan una prueba de permutación. Para cada medida, se generará una puntuación de resumen que refleja la extensión y la amplitud de los vóxeles significativos en la imagen p. Este puntaje resumido se comparará con 1000 puntajes resumidos generados de manera similar pero a partir de emparejamientos elegidos al azar de las ubicaciones de contacto activas y la variable dependiente. Los investigadores considerarán un valor de p ≤ 0,05 (es decir, una puntuación de resumen que lo ubicaría entre los 50 primeros de las 1000 permutaciones de datos aleatorios) para indicar que la ubicación de DBS contribuyó significativamente a la variable dependiente.

. Procedimientos de desenmascaramiento El personal de recopilación de datos de HD-DOT y el paciente no verán la condición de DBS durante la recopilación de datos para el grupo posquirúrgico. Después de realizar el análisis de datos sin procesar, el personal involucrado en el análisis no estará cegado a la condición DBS para cada sujeto para que el personal pueda realizar el siguiente nivel de análisis.

Confidencialidad y seguridad La confidencialidad se mantendrá de acuerdo con las leyes estatales y federales aplicables. Los datos del sujeto se codificarán numéricamente para proteger la identidad individual. No se utilizarán identificadores en presentaciones o publicaciones. Todos los datos se almacenarán en gabinetes cerrados con llave o en computadoras dentro de una red privada y segura protegida por un firewall PIX con acceso remoto solo permitido a través de conexiones de red privada virtual, según las pautas de HIPAA. Los pacientes serán informados de todos los riesgos antes de la participación. Se informará a los sujetos que existe la opción de interrumpir la participación en cualquier momento, que existe la alternativa de no participar en el estudio y que esto no afectará la atención médica de los pacientes. No se cobrará seguro. Todo el personal clave involucrado en el diseño o la realización de investigaciones que involucren a seres humanos recibirá la educación necesaria sobre la protección de los participantes humanos en investigaciones y las pautas de HIPAA antes de la financiación de este proyecto. El consentimiento se obtendrá en un ambiente privado en la sala donde se llevará a cabo el experimento.

Fuente de financiación y conflictos de intereses Institutos Nacionales de Salud (NIH)

Plan de publicación Las publicaciones se prepararán una vez que se completen la recopilación y el análisis de datos, probablemente en el otoño de 2024.