Modulation des kortikalen Netzwerks durch DBS des subthalamischen Nucleus

Die Studienverfahren umfassen motorische und kognitive Tests, Fragebögen, HD-DOT-Scans und MRT-Scans.

Zweck des Studienprotokolls Diese Informationen könnten zu einer effizienteren klinischen Optimierung von DBS führen, potenzielle kortikale Ziele für eine weniger invasive Neuromodulation identifizieren und die Grundlage für zukünftige komplexere experimentelle Manipulationen legen, um die gesamte Bandbreite der STN-THS-induzierten kortikalen Netzwerkreaktionen zu bestimmen stromaufwärtige fokale elektrische Störungen, die grundlegende Eigenschaften der funktionellen Netzwerkplastizität aufdecken.

Begründung für diese Studie Die Tiefenhirnstimulation des subthalamischen Kerns (STN DBS) bei der Parkinson-Krankheit (PD) kann einen erheblichen motorischen Nutzen bieten, kann aber auch unerwünschte Stimmungs- und kognitive Nebenwirkungen hervorrufen. Obwohl die neuronalen Mechanismen, die den Vorteilen und Nebenwirkungen zugrunde liegen, nicht gut verstanden sind, konzentrieren sich aktuelle Hypothesen auf die potenziell messbaren, aber derzeit nicht definierten Auswirkungen innerhalb nachgeschalteter kortikaler Netzwerke. Einschränkungen der aktuellen Tools haben Versuche behindert, die Netzwerkkonnektivität direkt und dynamisch bei Menschen mit implantiertem DBS zu bewerten; Der PET fehlt die notwendige zeitliche Auflösung, während die fMRT für Patienten mit implantiertem DBS weder optimal noch sicher ist. Um diese erheblichen Einschränkungen zu überwinden, wenden die Forscher in diesem Vorschlag Methoden der hochauflösenden diffusen optischen Tomographie (HD-DOT) an, um zu untersuchen, wie STN DBS kortikale funktionelle Netzwerke und das Verhalten bei Parkinson-Patienten moduliert.

Studienziele Primäres Ziel

1. Zur Bestimmung kortikaler FC-Anomalien bei präoperativer PD mittels fMRI und HD-DOT. Die Ermittler erwarten, dass die PD-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen reduzierte FC innerhalb des Netzwerks in den somatomotorischen, auditiven und visuellen RSNs und reduzierte FC zwischen Netzwerken aufweist, was Gratton et al. fMRI wird eine gruppeninterne und gruppenübergreifende Validierung von HD-DOT für kortikale FC ermöglichen und auch eine Bewertung der Beziehung zwischen den kortikalen und den subkortikalen/zerebellären RSNs ermöglichen.

   Sekundäres Ziel

2. Um die Auswirkungen von STN DBS auf kortikale FC mit HD-DOT zu bestimmen. Nachdem sich PD-Patienten aus Ziel 1 einer STN-THS-Operation und einer klinischen Optimierung unterzogen haben, werden die Patienten mit HD-DOT in EIN- und AUS-STN-THS-Zuständen doppelblind und ausbalanciert gescannt. Die Ermittler nehmen an, dass STN DBS FC innerhalb und zwischen Netzwerken verändern wird, die in Ziel 1 als anormal identifiziert wurden. Die Ermittler werden auch prä- und postoperative (OFF DBS) HD-DOT-Scans vergleichen, um alle Auswirkungen der Zeit/des chirurgischen Eingriffs auf FC zu verstehen.
3. Es sollte bestimmt werden, wie STN DBS-induzierte Veränderungen im kortikalen FC mit der anatomischen Lage von DBS-Kontakten zusammenhängen. Auf die Ziel-2-Daten wird ein statistisches 3D-Mapping-Verfahren mit Kontrolle für Mehrfachvergleiche angewendet. Die Forscher vermuten, dass STN DBS-induzierte FC-Veränderungen mit dem Ort des stimulierenden Kontakts zusammenhängen, wobei mehr dorsale Kontakte mit einer größeren Veränderung des somatomotorischen FC und mehr ventrale Kontakte mit einer größeren Veränderung des frontoparietalen FC zusammenhängen.
4. Um zu bestimmen, wie STN DBS-induzierte Veränderung im kortikalen FC mit Verhaltensänderung zusammenhängt. PD-Patienten führen motorische, kognitive und Stimmungstests in ON- und OFF-STN-DBS-Zuständen durch. Die Forscher werden die Hypothese testen, dass die motorische Reaktion auf DBS mit Veränderungen der somatomotorischen FC zusammenhängt und dass die kognitive Reaktion mit Veränderungen der frontoparietalen FC zusammenhängt.

Überblick über das Studiendesign oder Zusammenfassung des Studiendesigns MRI, fMRI, HD-DOT, motorische und kognitive Messungen werden von der Pilotgruppe, PD-Patienten und Kontrollen erfasst. MRT/fMRT wird bei der Pilotgruppe, den Kontrollen und präoperativen PD-Patienten erhoben. HD-DOT wird bei allen Probanden zu allen Zeitpunkten erhoben (Pilotgruppe, Kontrollen, prä- und postoperative PD).

Probandenauswahl und -rückzug Die Prüfer verwenden ein Studiendesign innerhalb von Probanden und zwischen Gruppen. Unser Zieldatensatz besteht aus 60 PD-Patienten mit STN DBS und 30 alters- und geschlechtsäquivalenten Kontrollen, basierend auf Leistungsschätzungen und Machbarkeitseinschränkungen. Unter bestimmten Umständen kann der Prüfarzt oder das NIH entscheiden, die Teilnahme eines Patienten an dieser Forschungsstudie früher als geplant zu beenden. Dies kann ohne Grund geschehen oder weil es nach Einschätzung der PIs für die Patientin nicht sicher wäre, weiterzumachen, weil sich ihr Zustand verschlechtert hat, weil die Patientin schwanger geworden ist, weil die Finanzierung der Forschungsstudie abgelaufen ist oder weil die Der Sponsor hat beschlossen, die Forschung einzustellen.

Betreff Rekrutierungspläne und Zustimmungsprozess Der Registrierungsprozess ist für jede Gruppe sehr ähnlich. Es gibt vier Teilnehmergruppen: Pilotgruppe, Kontrollgruppe, STN DBS PD Pre-OP-Gruppe, STN DBS PD Post-Op-Gruppe. Die Studienpopulation besteht aus: 60 STN DBS PD, 30 Kontrollteilnehmern und 10 Teilnehmern der Pilotgruppe

* Es ist möglich, dass DBS-Teilnehmer sowohl in der STN DBS PD Pre-Op- als auch in der Post-OP-Gruppe oder in der einen oder anderen Gruppe sind.

Wenn die Prüfärzte unerwartete Schwierigkeiten haben, PD-Patienten vor der Operation zu rekrutieren oder Patienten vor und nach der Operation in der Studie zu halten, könnten die Prüfärzte zusätzliche STN-THS-Patienten nur nach der Operation rekrutieren. Wenn für diese Probanden kein präoperatives MRT verfügbar ist, könnten die Ermittler ihre HD-DOT-Daten dennoch analysieren, indem sie ein atlasbasiertes Lichtmodell anpassen, um die probandenspezifischen Empfindlichkeitsprofile zu erstellen. Während atlasbasierte Lichtmodelle Fehler aufgrund interner struktureller Unterschiede einführen können, haben Forscher festgestellt, dass diese <5 mm betragen.

Randomisierungsmethode und Verblindung Die Datenerfassung erfolgt, während die DBS-Stimulatoren ein- oder ausgeschaltet sind. Die Bedingungen treten bei allen Patienten in einer ausgeglichenen Reihenfolge auf. DBS-Patienten und Dr. Ushe sind während der Datenerfassung blind gegenüber dem Zustand der DBS-Stimulatoren. Ein geschulter Mitarbeiter schaltet die DBS-Stimulatoren gemäß dem Ausgleichsschema ein und aus.

Risiken und Vorteile HD-DOT-Bildgebung: HD-DOT erfordert die Platzierung von Optoden (optische Fasern) auf der Haut der Kopfhaut. Die zur Durchführung der Messungen verwendeten Leuchtdioden haben eine sehr geringe Leistung. Die zur Überwachung der Hämodynamik des Gehirns verwendete Intensität ist erheblich geringer als die Lichtmenge, die das Gehirn bei einem Spaziergang im Freien an einem sonnigen Tag erhalten würde, und wird daher als harmlos angesehen. Bisher wurde keine Gefährdung festgestellt. Sollte sich der Patient unwohl fühlen oder ein Notfall eintreten, steht es dem Patienten frei, eine Pause von der Bildgebungskappe zu verlangen oder das Experiment anzuhalten oder zu beenden. Die Patienten stehen während der Studie jederzeit mit einem Prüfarzt in Kontakt.

Wahrscheinlich: Obwohl mit der Nahinfrarot-Bildgebung keine bekannten Risiken verbunden sind, können Patienten Müdigkeit, kurzfristige muskuloskelettale Beschwerden (Steifheit) oder Langeweile verspüren, wenn sie ihren Kopf über einen längeren Zeitraum stillhalten und sich wiederholende Aufgaben ausführen.

Weniger wahrscheinlich: Die Imaging-Kappe wird mit einem Kinnriemen fest gehalten. In einigen Fällen kann der Riemen unangenehm gegen das Kinn drücken oder die eng anliegende Kappe kann den Kopf des Patienten warm machen. Wenn diese Situationen auftreten, kann die Kappe neu eingestellt werden, um den Komfort zu verbessern.

Selten: Obwohl dies unwahrscheinlich ist, können die Spitzen der Optoden (Quellen und Detektoren) unangenehm gegen die Kopfhaut drücken oder kratzen. Wenn die Optoden überhaupt schmerzhaft werden, können die Patienten den Prüfer sofort benachrichtigen, und die Sitzung wird beendet.

MRT-Bildgebung: Patienten werden nur dann einer MRT unterzogen, wenn die Teilnehmer in der Pilotgruppe, der Kontrollgruppe oder der präoperativen Gruppe sind. Es ist möglich, dass nicht alle Teilnehmer der Pilotgruppe gescannt werden, da die Anzahl der gescannten Teilnehmer auf die Anzahl der Scans beschränkt ist, die zum Testen des MRT-Bildgebungsprotokolls erforderlich sind. Durch Überprüfung des ausgefüllten MRT-Sicherheitsformulars wird festgestellt, ob es für Patienten sicher ist, den MRT-Scan durchzuführen. Die MRT verwendet starke Magnetfelder und schwache Radiowellen. Das Ausmaß und die Expositionsdauer sind ähnlich denen, die ein Radiologe bei der klinischen Standardanwendung der MRT verwendet. Diese Expositionen gelten als äußerst sicher, und derzeit gibt es keine Begrenzung für die Anzahl der MRT-Untersuchungen, die man im Leben haben kann. Natürlich besteht die Möglichkeit, dass ein unbekanntes Risiko besteht.

Patienten können sich im MRT-Scanner unwohl fühlen, wenn Patienten sich nicht gerne in geschlossenen Räumen aufhalten („Klaustrophobie“). Während des Eingriffs können die Patienten über ein Lautsprechersystem mit dem MRT-Personal sprechen. Patienten können das Personal jederzeit anweisen, den Scan zu stoppen. Die Ermittler werden den Patienten auch die Möglichkeit geben, sich an den Aufenthalt in einem MRT-Scanner zu gewöhnen, bevor der Scan in unserem nachgebildeten (Praxis-) MRT-Scanner durchgeführt wird.

Der MRT-Scanner erzeugt ein lautes Hämmern, das bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten zu Hörverlust geführt hat. Die Patienten erhalten Ohrstöpsel, um dieses Risiko zu verringern.

Es besteht die Gefahr von Verbrennungen, die schwerwiegend sein können.

Wenn Patienten ein Gerät wie einen Herzschrittmacher, Knochenhardware oder ein in der Gebärmutter platziertes Gerät tragen, können zusätzliche Risiken bestehen. Die Ermittler werden prüfen, welche Geräte Patienten möglicherweise haben, und die Mitarbeiter über diese Risiken informieren. Im Allgemeinen könnten diese Risiken sein:

• Erwärmung oder Bewegung des Gerätes
• Gerätestörung
• Beschädigung des Gewebes, das das Gerät umgibt.

WENN PATIENTEN EINEN CHIRURGISCH PLATZIERTEN METALLISCHEN GEGENSTAND ODER EINE VORGESCHICHTE VON HERZARHYTHMIE HABEN, DÜRFEN DIE PATIENTEN NICHT TEILNEHMEN, DA DIES BEKANNTE RISIKEN SIND. DIESE PROBLEME WERDEN VOR DEM ERSTEN BESUCH BEHANDELT.

Wahrscheinlich: Das Liegen im MRT-Scanner für ungefähr 90 Minuten kann zu körperlichen Beschwerden führen, wenn Sie versuchen, still zu liegen. Manche Menschen bekommen Muskelschmerzen und -schmerzen, wenn sie auf dem Rücken liegen. Dies wird minimiert, indem Kissen an Druckpunkten und unter den Knien nach Wunsch bereitgestellt werden.

Weniger wahrscheinlich: Keine. Selten: Keine

Wie oben erwähnt, gibt es bestimmte Kriterien, die Patienten davon abhalten könnten, sich im Rahmen dieser Studie einer MRT zu unterziehen. Wenn Patienten metallische Gegenstände in ihrem Körper haben oder Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind, wird die Teilnahme an der Studie nicht zugelassen, da dies bekannte Risiken sind. Darüber hinaus werden Teilnehmer aufgrund der folgenden Bedingungen von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Merkmale aufweisen:

• Piercings im Kopf-, Schulter- oder Nackenbereich, die nicht entfernt werden können;
• alle Tätowierungen im Kopf-, Schulter- oder Nackenbereich (einschließlich kosmetischer Tätowierungen wie Eyeliner und/oder Lipliner);
• medizinische Geräte wie eine Insulinpumpe oder ein kontinuierliches Glukosemessgerät, die 90 Minuten lang nicht entfernt werden können;
• ein kompletter Satz Hosenträger (oben und unten).

Da viele Kleidungsstücke, wie z. B. Sportbekleidung, Metall enthalten, wird das Studienpersonal die Patienten als zusätzliche Sicherheitsvorkehrung vor der MRT bitten, einen Einwegkittel und eine Einweghose anzuziehen. Den Patienten wird ein privater Bereich zum Anziehen der MRT-sicheren Kleidung und ein privater Bereich zum Anziehen ihrer Kleidung nach der MRT zur Verfügung gestellt.

AUS-Medikamentenstatus: PD-Probanden werden über Nacht vor dem Studientag keine Medikamente mehr einnehmen. Dies erhöht die motorischen Symptome, die die Teilnehmer erfahren, selbst im ON DBS-Zustand.

Wahrscheinlich: Zu den Risiken des Absetzens von Medikamenten über Nacht gehört eine Zunahme der Parkinson-Symptome wie Steifheit, Zittern, Langsamkeit und/oder Ungleichgewicht.

Weniger wahrscheinlich: Patienten können wahrgenommene Schwierigkeiten beim Sprechen, Schwierigkeiten bei der Wortfindung, ein allgemeines Gefühl von Unbehagen oder Unbehagen und/oder Stimmungsschwankungen haben.

Selten: Keine

DBS-Einstellungsänderungen: DBS-Patienten haben ihre Stimulatoren AUS oder EIN. Der EIN-Zustand entspricht den Einstellungen, die normalerweise für die klinische Pflege verwendet werden. Somit sind Risiken nur mit dem AUS-Zustand und mit dem tatsächlichen Umschalten von Zuständen verbunden, aber typischerweise nicht mit dem EIN-Zustand. Keine der häufig auftretenden Nebenwirkungen des AUS- oder EIN-/AUS-Schaltens sind gefährlich, dauerhaft oder erfordern einen Eingriff außer einer Änderung der Stimulatoreinstellungen.

Wahrscheinlich: Im OFF-Zustand können Patienten eine signifikante Zunahme Ihrer motorischen Symptome feststellen.

Weniger wahrscheinlich: Beim Ändern der Stimulatorbedingungen können bei Patienten vorübergehende Empfindungen, Bewegungen, Sprachschwierigkeiten, allgemeines Unbehagen oder Unbehagen, Muskelkrämpfe, verschwommenes Sehen, Schließen der Augenlider, Taubheit, Kribbeln oder Stimmungsschwankungen auftreten.

Selten: Keine

Frauen, die schwanger werden können: werden gebeten, vor Beginn dieser Studie einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen müssen während der Teilnahme an dieser Studie wirksame Verhütungsmethoden anwenden und versuchen, nicht schwanger zu werden. Wenn eine Frau schwanger wird, können unbekannte Risiken für das ungeborene Kind bestehen oder Risiken für das ungeborene Kind, mit denen die Ermittler nicht gerechnet haben. Es kann Langzeitwirkungen der untersuchten Behandlung geben, die das Risiko einer Schädigung eines ungeborenen Kindes erhöhen könnten. Patienten müssen den Arzt informieren, wenn ihre Verhütungsmethode während der Studie versagt. Wenn eine Patientin glaubt oder weiß, dass die Teilnehmerin während der Teilnahme an dieser Forschungsstudie schwanger geworden ist, werden die Patientinnen gebeten, sich so schnell wie möglich an das oben in diesem Dokument angegebene Mitglied des Forschungsteams zu wenden.

Patientinnen dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, wenn sie schwanger sind. Wenn Patientinnen schwanger werden können, führen die Ermittler einen Schwangerschaftstest durch, bevor sie die Teilnehmerinnen forschungsbezogener Strahlung aussetzen. Patientinnen müssen uns mitteilen, wenn Patientinnen innerhalb der letzten 14 Tage schwanger geworden sind, da der Schwangerschaftstest während dieser Zeit unzuverlässig ist.

Wenn der Patient ein sexuell aktiver Mann ist, ist es wichtig, dass die Partnerin während ihrer Teilnahme an dieser Studie nicht schwanger wird. Es können unbekannte Risiken für das ungeborene Kind oder Risiken bestehen, mit denen die Ermittler nicht gerechnet haben. Der Teilnehmer und sein Partner müssen der Verwendung von Geburtenkontrolle zustimmen, um an dieser Studie teilnehmen zu können. Wenn die Patientin glaubt oder weiß, dass ihre Partnerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger geworden ist, wird sie gebeten, sich so schnell wie möglich an das oben in diesem Dokument angegebene Mitglied des Forschungsteams zu wenden.

Verletzung der Vertraulichkeit: Ein Risiko der Teilnahme an dieser Studie besteht darin, dass versehentlich vertrauliche Informationen über den Patienten preisgegeben werden. Die Ermittler werden sich nach besten Kräften bemühen, die Informationen über die Patienten sicher aufzubewahren.

Vorzeitiges Ausscheiden von Probanden Unter bestimmten Umständen kann der Prüfarzt oder das NIH entscheiden, die Teilnahme eines Patienten an dieser Forschungsstudie früher als geplant zu beenden. Dies kann ohne Grund geschehen oder weil es nach Einschätzung der PIs für die Patientin nicht sicher wäre, weiterzumachen, weil sich ihr Zustand verschlechtert hat, weil die Patientin schwanger geworden ist, weil die Finanzierung der Forschungsstudie beendet ist oder weil der Sponsor hat beschlossen, die Forschung einzustellen.

Wann und wie werden Probanden zurückgezogen Wenn sich ein Patient in einem DBS-Zustand oder nach dem Absetzen seiner Medikamente zu unwohl fühlt, wird der Patient aus der Studie genommen. Dr. Ushe oder geschultes Personal wird während aller Studientage anwesend sein, um diesen Aspekt der Studie zu beaufsichtigen.

Studienverfahren Screening auf Eignung Teilnehmer in allen vier Gruppen werden unter Verwendung des Einschluss-/Ausschluss-Screening-Formulars überprüft, um die Studieneignung zu bestimmen.

Plan der Messungen Kognitive Messungen: Für Charakterisierungs- und Screening-Zwecke werden PD-Patienten vor und nach der Operation getestet und Kontrollen werden einmal mit dem Montreal Cognitive Assessment (MoCA; ein kurzes Screening-Instrument für leichte kognitive Dysfunktion, diejenigen mit Werten < 22 wird ausgeschlossen. Um die Sicherheit der Teilnehmer zu erhöhen und die Zeit, die aufgrund von COVID 19 in der Testumgebung verbracht wird, zu minimieren, wird das MoCA-Telefon oder die virtuelle Version (beide validiert) potenziellen Teilnehmern verabreicht, die über die erforderliche Ausrüstung verfügen, um sie 24 bis 72 Stunden vor ihrer Prüfung abzuschließen Studienbesuch. Um mit der Etablierung einer gemeinsamen Testbatterie zu beginnen, die in zukünftigen Studien verwendet werden könnte, werden die Forscher eine Untergruppe der NIH-Toolbox-Tests durchführen, die für das Alter von 3 bis 85 Jahren geeignet ist und daher für unsere Altersgruppe (50 bis 75) jetzt und in Zukunft funktionieren wird die Zukunft, sollten die Teilnehmer weiter verfolgt werden. Ein Ziel dieser Toolbox ist es, eine „gemeinsame Währung“ für Kognition bereitzustellen, die dann verwendet werden kann, um Studien zu vergleichen und neurologische und Verhaltensfunktionen im Laufe der Zeit zu überwachen. Unsere Entscheidung, Aufgaben aus der NIH-Toolbox hinzuzufügen, ist durch den Wunsch motiviert, einige Gemeinsamkeiten in zukünftigen Tests festzustellen und spezifischere kognitive Komponenten zu identifizieren, als dies mit typischen mehrdimensionalen klinischen neuropsychologischen Tests möglich ist. Es gibt bedeutendes lokales Know-how mit der NIH Cognitive Toolbox an der WU, das genutzt werden kann, um uns die Verwendung dieses Tools zu erleichtern. Die ausgewählten Aufgaben sind: 1) Bildwortschatztest; vom Teilnehmer auszufüllen, misst rezeptiven Wortschatz (4 min). Genauigkeit wird zum verbalen IQ-Bereich beitragen 2) Bildsequenz-Gedächtnistest; bewertet das episodische Gedächtnis und dauert 7 Minuten. Die prozentuale Genauigkeit trägt zum Speicherbereich bei. 3) Flanker-Inhibitionskontrolle und Aufmerksamkeitstest; misst Aufmerksamkeit und Hemmungskontrolle (3 min). Die Genauigkeit wird zum Bereich der Exekutivfunktion beitragen. 4) Dimensionsänderungskarten-Sortiertest; misst die kognitive Flexibilität (4 min). Die Genauigkeit für Switch- und Non-Switch-Studien wird zum Exekutivfunktionsbereich beitragen. 5) Arbeitsgedächtnistest mit Listensortierung; bewertet das Arbeitsgedächtnis und erfordert die Sequenzierung von visuell und mündlich dargebotenen Stimuli. Die Genauigkeit wird zum Bereich der Exekutivfunktion beitragen. 6) Mündlicher Leseerkennungstest; Der Teilnehmer wird aufgefordert, einen kurzen Lesetest durchzuführen, der einen geschätzten IQ liefert. 7) Informationssuche-Aufgabe; Die Aufgabe erfordert, dass Einzelpersonen auf der Grundlage verfügbarer Informationen über Risiken zwischen Bildern von Münzstapeln wählen. Die Leistung spiegelt die Risikotoleranz und die Tendenz einer Person wider, Informationen zu schätzen. Diese Daten werden verwendet, um die Ähnlichkeit des gesamten kognitiven Niveaus zwischen Gruppen und Untergruppen sicherzustellen, und können aus bestimmten Analysen kovariiert werden. Nach jedem Scanblock führen die Probanden den Flanker Inhibitory Control and Attention Test, den List Sorting Working Memory Test, den Dimensions Change Card Sort Test und die Info Seeking Task durch. STN DBS-Effekte auf diese kognitiven Kontrollprozesse wurden von anderen Gruppen untersucht und repliziert.

Stimmungsmessungen: Die Probanden erhalten die Geriatric Depression Rating Scale (GDRS; ein Fragebogen zur Bewertung der Depressionssymptome) und das Spielberger Trait Anxiety Instrument (STAI; Fragebogen zu lebenslangen Angstsymptomen). Die Ermittler verwendeten diese Maßnahmen in unseren früheren Studien zu STN DBS. PD-Patienten füllen diese Fragebögen prä- und postoperativ aus; Kontrollen füllen Fragebögen bei der Einschreibung aus. Während jeder Bildgebungstestsitzung führen die Probanden die visuellen Analogskalen (VAS) durch, die die selbstberichtete Erregung und Stimmungsvalenz bewerten. Dieser Test ist kurz, wiederholbar, sensitiv und validiert. VAS-Daten werden verwendet, um die Auswirkungen des Stimulationsorts auf die Gesamtänderung der Stimmungsvalenz und -erregung sowie die Richtung dieser Änderungen zu bestimmen. Die Forscher haben diese Methoden erfolgreich in unseren früheren PD- und STN-DBS-Studien eingesetzt.

Bilderfassung: MRT/fMRT-Bildgebung: MRT-Scans werden bei Kontrollen und präoperativen PD-Patienten durchgeführt. Diese Bilder werden auf einem 3T Siemens PRISMA aufgenommen und beinhalten: (i) eine 3D MPRAGE (T1) Sequenz (TR=2500 ms, TI=1070 ms, TE=2,9 ms, FA=8°, 1,0 mm3 Voxel, *6 :09-8:42 min); (ii) eine T2-gewichtete Sequenz (TR=3200 ms, TE=564 ms, 1,0 mm3 Voxel, *4:42–6:51 min); (iii) ein BOLD-sensibilisiertes fMRT (TR = 1230 ms, TE = 33 ms, 2,4 mm3 Voxel, 11:10 min) sowohl für die Aufgabe als auch für das rs-fcMRI und (iv) eine asymmetrische Spin-Echo (ASE)-Feldkarte (TR =6470 ms, TE=60 ms, 2,4 mm3 Voxel, 0:26 min), (v) und wenn es die Zeit erlaubt, zwei Sätze von 99 Richtungs-DWI bei b1500 und b3000 (TR=3500 ms, TE=83 ms, 2,0 mm3-Voxel, 6:14 min), da es die subkortikale Anatomie des Patienten besser identifiziert, was bei der Kontaktlokalisierung nützlich ist. Für T1- und T2-Scans werden kurze volumetrische 3D-Echo-Planar-Bildgebungsnavigatoren in eine lange 3D-Sequenz eingebettet, und die resultierenden Bildvolumina werden registriert, um eine Schätzung der Position des Objekts im Scanner zu einem Aufwand von weniger als 500 ms bereitzustellen, ∼ 1 % Kontraständerung und ~3 % Intensitätsänderung. Mindest- und Höchsterfassungszeiten sind angegeben; die tatsächlichen Zeiten hängen vom Umfang der erforderlichen Bewegungskorrektur ab.

HD-DOT-Bildgebung: Unsere HD-DOT-Instrumentierung bietet eine flexible Infrastruktur zur Erweiterung des Sichtfelds, um zusätzliche Bereiche innerhalb und um den motorischen Kortex direkt anzuvisieren, von denen erwartet wird, dass sie durch STN-DBS moduliert werden. Die Ermittler haben kürzlich zwei unserer drei HD-DOT-Systeme mit großem FOV auf 128 Quellen und 128 Detektoren erweitert. Die Ermittler werden dieses DBS-Projekt auf eines dieser 128x128-Systeme verschieben. Um die Kappe auf dem Kopf zu lokalisieren, messen die Ermittler den Abstand zwischen Referenzmarken auf dem Optoden-Array und dem Kopf unter Verwendung eines automatisierten photometrischen Ansatzes. Anatomische Orientierungspunkte basierend auf dem internationalen 10/20-System (einschließlich Nasion, Inion, präaurikuläre Punkte und Cz) werden für Referenzmarken verwendet. Um eine angemessene Optodenkopplung über die Kappe sicherzustellen, zeigt ein Display Echtzeitanzeigen des durchschnittlichen Lichtpegels in jeder Optode und des Rauschpegels jedes Quellen- und Detektorpaars an. Wenn eine der Metriken schlecht ist (eine Optode mit einem Lichtpegel von < 1 % der Durchschnittswerte oder einem Rauschpegel von > 7,5 % Cutoff), wird eine gezielte individuelle Anpassung der Fasern verwendet, um die Datentreue zu verbessern. Die Messungen werden bis zu einer Tiefe von 2 cm von der Kopfhaut (> 1 cm in den Kortex) mit einem glatten Empfindlichkeitsprofil erfasst. Um ein genaues Modell der Lichtausbreitung im Kopf eines Probanden zu erstellen, müssen die Form und die innere Struktur des Kopfes und die Platzierung von Quellen und Detektoren geschätzt werden. Die HD-DOT-Empfindlichkeit für ein bestimmtes Subjekt wird unter Verwendung der Kopfanatomie modelliert, die aus dem MRI des Subjekts erhalten wird. T1 und T2 werden verwendet, um den Kopf in fünf mutmaßliche Geweberegionen zu segmentieren, jede mit einzigartigen optischen Eigenschaften: Kopfhaut (und Weichgewebe), Schädel, Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF), graue Substanz und weiße Substanz. FreeSurfer wird verwendet, um eine anfängliche Segmentierung durchzuführen, die dann verfeinert und erweitert wird, um die Kopfhaut und den Schädel mit internen benutzerdefinierten Programmen einzubeziehen. Aus dem segmentierten Volumen werden dann unter Verwendung von NIRVIEW hochdichte Tetraedernetze (1,5 mm durchschnittlicher Internodienabstand) generiert. Die Quellen- und Detektorpositionen für die Finite-Elemente-Modellierung (FEM) werden nach Federentspannungsansätzen auf dem Kopf platziert. Mit der NIRFAST-Toolbox wird eine Finite-Elemente-Lösung für die Diffusionsnäherung an die Strahlungstransportgleichung innerhalb des anatomischen Raums des Subjekts generiert. Diese Lösung ergibt eine Empfindlichkeitsmatrix, die eine an der Oberfläche gemessene Änderung des Lichtpegels mit einer lokalen Änderung der Absorption an Knoten im gesamten Volumen in Beziehung setzt. Die Empfindlichkeitsmatrix wird dann neu abgetastet und auf einen isotropen Voxelraum von 2 mm interpoliert und dann mit ortsabhängiger Regularisierung invertiert. Um Fehler in der relativen Position der Kappenplatzierung zu mindern, verwenden die Ermittler die evozierten Reaktionen aus der Filmaufgabe als funktionelle Lokalisierer, um die Registrierung der Kappe am Kopf zu optimieren.

Aufgaben: (fMRI und HD-DOT) Visuelle Stimulation: Flackernde Schachbrett-Reize mit radialen, reversierenden (10 Hz), logarithmischen Schwarz-Weiß-Gittern (10-Hz-Umkehrung) auf 50 Prozent grauem Hintergrund. Ein Lauf besteht aus 10 Blöcken, die 8 Minuten dauern. Hörstimulation: Ein Sprachparadigma zur Aktivierung des Hörkortex. Wörter (kurze einfache Substantive) werden in Läufen präsentiert, die aus 6 Blöcken von 4 Minuten Dauer bestehen. Film: Alle Motive werden abgebildet, während ein 10-minütiger Filmclip angezeigt wird. Die visuelle und auditive Verarbeitung auf niedriger Ebene wird verwendet, um den auditiven und visuellen Kortex abzubilden, während die Verarbeitung von Sprache und Körper auf höherer Ebene mithilfe spezifischerer Merkmale abgebildet wird. Diese werden eine zusätzliche funktionale Lokalisierung innerhalb jedes Subjekts bereitstellen. Kommerzielle Filme bieten eine ansprechende Strategie zur Kartierung von Gehirnfunktionen, da sie für Probanden leicht zu befolgen sind, Bewegungen reduzieren, die parallele Kartierung mehrerer Gehirnfunktionen ermöglichen und anhand standardisierter Stimuli und Ruheparadigmen validiert wurden, die in der fMRT verwendet werden. Ruhezustand: 3 Läufe von 10 Minuten werden mit offenen Augen erfasst, fixiert auf einem Kreuz in der Mitte des Bildschirms im Ruhezustand.

Sicherheit und unerwünschte Ereignisse sowie Sicherheits- und Compliance-Überwachung Die PIs und Co-Ermittler werden die Studie auf Einhaltung des Protokolls, Datenerfassung und unerwünschte Ereignisse überwachen. Überprüfungen der Daten- und Sicherheitsüberwachung werden halbjährlich durchgeführt. Darüber hinaus wird jährlich eine Daten- und Forschungsüberwachung mit dem lokalen Institutional Review Board durchgeführt.

Unser Plan beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf die folgenden Funktionen:

1. Überprüfung unerwünschter Ereignisse: Alle Mitarbeiter, die mit Teilnehmern und/oder Daten in Kontakt kommen, sind darauf vorbereitet, unerwünschte Ereignisse zu identifizieren, und wurden angewiesen, deren Auftreten unverzüglich dem/den Hauptprüfarzt(en) zu melden.
2. Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse: Im unwahrscheinlichen Fall eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses werden die leitenden Prüfärzte in Zusammenarbeit mit dem zuständigen Personal die geeigneten Maßnahmen ergreifen, um das Ereignis dem Human Research Protection Office gemäß den Vorgaben des Washington University Medical Center zu melden HRPO.
3. Kriterien für den Studienabbruch: Umstände, die einen Studienabbruch rechtfertigen würden, sind nicht zu erwarten. Sollten jedoch Umstände eintreten, die die Sicherheit der Teilnehmer gefährden, wird dies den Hauptprüfärzten gemeldet, die die Forschung aussetzen, bis angemessene Sicherheitsvorkehrungen eine Fortsetzung der Studie ermöglichen.
4. Qualifizierte Person(en), die die Studie überwachen: Der Hauptforscher und die Mitarbeiter verfügen über Erfahrung in diesem Forschungsbereich und sind für die Überwachung der Studie qualifiziert.

Definitionen von unerwünschten Ereignissen Das Protokoll folgt den etablierten Richtlinien des IRB für unerwünschte Ereignisse.

Datenerhebungsverfahren für unerwünschte Ereignisse Die Datenerhebungsverfahren für unerwünschte Ereignisse folgen den etablierten IRB-Richtlinien.

Berichtsverfahren Die Berichtsverfahren folgen den etablierten IRB-Richtlinien.

Meldeverfahren für unerwünschte Ereignisse folgen den etablierten IRB-Richtlinien.

Meldung von unerwünschten Ereignissen nach der Studie Unerwünschte Ereignisse nach der Studie werden den etablierten IRB-Richtlinien folgen.

Analysen: Klinische, Verhaltens- und abgeleitete Bildgebungsdaten werden einer Qualitätskontrolle unterzogen und doppelt in eine sichere REDCap-Datenbank eingegeben. Die Ermittler werden das Geschlecht als Vermittler von Gruppenunterschieden und DBS-induzierten Wirkungen untersuchen, obwohl diese Wirkungen nicht speziell hypothetisch sind. Alle statistischen Tests werden zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt und mit SAS 9.4 (SAS, Cary, NC) und R durchgeführt. Es wird sorgfältig darauf geachtet, dass die Daten die Annahmen erfüllen, die für eine bestimmte Analysestrategie erforderlich sind. Wenn die erforderlichen Annahmen verletzt werden, untersuchen die Ermittler die Verwendung von Datentransformationen und führen möglicherweise semiparametrische oder nichtparametrische Analysen durch. Geplante Analysen für jedes Ziel sind wie folgt. Zusammen werden diese Analysen die STN-DHS-induzierte Modulation kortikaler funktioneller Netzwerke und ihre Beziehung zu STN-DHS-induzierten Verhaltensänderungen definieren.

Statistische Methoden Statistische 3D-Analyse (3D Stat): 3D Stat, entwickelt von Mitgliedern unseres Teams, wird verwendet, um Hypothesen über die Beziehung zwischen Kontaktort (abgeleitet von Ovid) und RSNs zu testen. Für jedes abhängige Maß (z. B. Änderung der RSN-Korrelationsstärke, motorische Symptome, kognitive Funktion) werden 4 statistische Karten generiert: 1) Ein N-Bild, das die Anzahl der stimulierten Kontakte zeigt, die Daten zu jedem Voxel der Karte beigetragen haben , d. h. innerhalb von 1,3 mm. Voxel mit N < 6 werden in weiteren Abbildungsschritten nicht berücksichtigt. 2) Ein gewichtetes Mittelwertbild, das den gewichteten Mittelwert des abhängigen Maßes über die Probanden hinweg enthält, wobei nähere Kontakte höher gewichtet werden. 3) Ein t-Bild, das gewichtete t-Werte darstellt, die aus Einzelproben-t-Tests abgeleitet wurden, bei denen das abhängige Maß an jedem Voxel mit Null verglichen wurde. 4) Ein p-Bild, das p-Werte für den t-Test an jedem Voxel enthält (siehe Fig. 16 für ein Beispiel). Angesichts der Anzahl der auf diese Weise getesteten Voxel ist eine Mehrfachvergleichskorrektur für Typ-1-Fehler und Probenverzerrung erforderlich. Um zu testen, ob die anatomische Lage jedes DBS-Kontakts signifikant zur abhängigen Variablen beigetragen hat, verwenden die Forscher einen Permutationstest. Für jede Messung wird eine zusammenfassende Punktzahl generiert, die das Ausmaß und die Amplitude signifikanter Voxel im p-Bild widerspiegelt. Diese zusammenfassende Punktzahl wird mit 1000 zusammenfassenden Punktzahlen verglichen, die auf ähnliche Weise, aber aus zufällig ausgewählten Paarungen der aktiven Kontaktstellen und der abhängigen Variablen generiert wurden. Die Ermittler werden einen p-Wert ≤ 0,05 (d. h. einen Gesamtwert, der ihn in die Top 50 der 1000 zufälligen Datenpermutationen platzieren würde) als Hinweis darauf betrachten, dass der DBS-Standort signifikant zu der abhängigen Variablen beigetragen hat.

. Entblindungsverfahren Das HD-DOT-Datenerfassungspersonal und der Patient sind während der Datenerfassung für die postoperative Gruppe blind gegenüber dem DBS-Zustand. Nachdem die Rohdatenanalyse abgeschlossen ist, wird das an der Analyse beteiligte Personal für den DBS-Zustand für jedes Subjekt entblindet, damit das Personal die nächste Analyseebene durchführen kann.

Vertraulichkeit und Sicherheit Die Vertraulichkeit wird in Übereinstimmung mit den geltenden Landes- und Bundesgesetzen gewahrt. Personenbezogene Daten werden numerisch kodiert, um die individuelle Identität zu schützen. In Präsentationen oder Veröffentlichungen werden keine Identifikatoren verwendet. Alle Daten werden in verschlossenen Schränken oder auf Computern innerhalb eines privaten, sicheren Netzwerks gespeichert, das durch eine PIX-Firewall geschützt ist, wobei der Fernzugriff gemäß den HIPAA-Richtlinien nur über virtuelle private Netzwerkverbindungen gestattet ist. Die Patienten werden vor der Teilnahme über alle Risiken aufgeklärt. Die Probanden werden darüber informiert, dass die Möglichkeit besteht, die Teilnahme jederzeit abzubrechen, dass es die Alternative gibt, nicht an der Studie teilzunehmen, und dass dies keine Auswirkungen auf die medizinische Versorgung der Patienten hat. Versicherung wird nicht berechnet. Alle Mitarbeiter in Schlüsselpositionen, die an der Gestaltung oder Durchführung von Forschungen beteiligt sind, an denen menschliche Versuchspersonen beteiligt sind, erhalten vor der Finanzierung dieses Projekts die erforderliche Schulung zum Schutz von Forschungsteilnehmern am Menschen und zu den HIPAA-Richtlinien. Die Zustimmung wird in einem privaten Rahmen in dem Raum eingeholt, in dem das Experiment stattfinden wird.

Finanzierungsquelle und Interessenkonflikte National Institutes of Health (NIH)

Veröffentlichungsplan Die Veröffentlichungen werden erstellt, sobald die Datenerhebung und -analyse abgeschlossen sind, voraussichtlich im Herbst 2024.