Modulação da Rede Cortical pelo Núcleo Subtalâmico DBS

Os procedimentos do estudo incluem testes motores e cognitivos, questionários, varredura HD-DOT e varreduras de ressonância magnética.

Objetivo do protocolo de estudo Esta informação pode levar a uma otimização clínica mais eficiente de DBS, identificar potenciais alvos corticais para neuromodulação menos invasiva e estabelecer as bases para futuras manipulações experimentais mais complexas para determinar toda a gama de respostas de rede cortical induzidas por STN DBS para perturbações elétricas focais ascendentes, revelando propriedades fundamentais da plasticidade da rede funcional.

Justificativa para este estudo A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico (STN DBS) na doença de Parkinson (DP) pode fornecer benefícios motores substanciais, mas também pode produzir humor indesejado e efeitos colaterais cognitivos. Embora os mecanismos neurais subjacentes aos benefícios e efeitos colaterais não sejam bem compreendidos, as hipóteses atuais se concentram nos efeitos potencialmente mensuráveis, mas atualmente indefinidos, nas redes corticais downstream. As limitações das ferramentas atuais impediram tentativas de avaliar a conectividade de rede direta e dinamicamente em humanos com DBS implantado; A PET carece da resolução temporal necessária, enquanto a fMRI não é ideal nem segura para pacientes com DBS implantado. Nesta proposta, para superar essas limitações significativas, os pesquisadores aplicam métodos de tomografia óptica difusa de alta densidade (HD-DOT) para investigar como STN DBS modula redes funcionais corticais e comportamento em pacientes com DP.

Objetivos do estudo Objetivo principal

1. Determinar anormalidades FC corticais na DP pré-cirúrgica usando fMRI e HD-DOT. Os investigadores esperam que o grupo de DP tenha FC dentro da rede reduzida em comparação com os controles nos RSNs somatomotor, auditivo e visual, e FC entre as redes reduzida replicando Gratton et al. A fMRI fornecerá validação dentro e entre grupos de HD-DOT para FC cortical e também permitirá a avaliação da relação entre os RSNs corticais e subcorticais/cerebelares.

   Objetivo Secundário

2. Para determinar o impacto de STN DBS em FC cortical com HD-DOT. Depois que os pacientes com DP do Objetivo 1 forem submetidos à cirurgia STN DBS e otimização clínica, os pacientes serão escaneados com HD-DOT nos estados ON e OFF STN DBS de maneira duplo-cega e contrabalançada. Os investigadores levantam a hipótese de que o STN DBS alterará a FC dentro e entre as redes identificadas como anormais no Objetivo 1. Os investigadores também compararão as varreduras HD-DOT pré e pós-cirurgia (OFF DBS) para entender quaisquer efeitos do tempo/cirurgia na FC.
3. Determinar como a mudança induzida por STN DBS no FC cortical se relaciona com a localização anatômica dos contatos DBS. Um método de mapeamento estatístico 3D com controle para comparações múltiplas será aplicado aos dados do Objetivo 2. Os investigadores levantam a hipótese de que as alterações induzidas por STN DBS na FC estarão relacionadas à localização do contato estimulante, com mais contatos dorsais relacionados a maiores alterações na FC somatomotora e mais contatos ventrais relacionados a maiores alterações na FC frontoparietal.
4. Determinar como a mudança induzida por STN DBS na FC cortical se relaciona com a mudança no comportamento. Os pacientes com DP realizarão testes motores, cognitivos e de humor nos estados ON e OFF STN DBS. Os investigadores testarão a hipótese de que a resposta motora ao DBS está relacionada a alterações na CF somatomotora e que a resposta cognitiva está relacionada a alterações na FC frontoparietal.

Visão geral do projeto do estudo ou resumo do projeto MRI, fMRI, HD-DOT, medidas motoras e cognitivas serão adquiridas do Grupo Piloto, pacientes com DP e controles. MRI/fMRI é coletado no Grupo Piloto, controles e pacientes em DP pré-cirúrgicos. O HD-DOT é coletado em todos os indivíduos em todos os momentos (Grupo Piloto, controles, DP pré e pós-cirúrgico).

Seleção de sujeitos e retirada Os investigadores usam um projeto de estudo dentro do sujeito e entre grupos. Nosso conjunto de dados alvo é de 60 pacientes com DP com STN DBS e 30 controles equivalentes de idade e sexo, com base em estimativas de potência e restrições de viabilidade. Sob certas circunstâncias, o investigador ou o NIH pode decidir encerrar a participação de um paciente neste estudo de pesquisa antes do planejado. Isso pode acontecer sem motivo ou porque, no julgamento dos PIs, não seria seguro para o paciente continuar porque sua condição piorou, porque o paciente engravidou, porque o financiamento para o estudo de pesquisa acabou ou porque o patrocinador decidiu interromper a pesquisa.

Planos de Recrutamento de Indivíduos e Processo de Consentimento O processo de inscrição é muito semelhante para cada grupo. Existem quatro grupos de participantes: Grupo Piloto, Grupo Controle, Grupo STN DBS PD Pré-operatório, Grupo STN DBS PD Pós-operatório. A população do estudo consiste em: 60 STN DBS PD, 30 participantes de controle e 10 participantes do grupo piloto

* É possível que os participantes da DBS estejam nos grupos STN DBS PD Pré-operatório e Pós-operatório ou em um ou outro.

Se os investigadores tiverem dificuldade inesperada em recrutar pacientes com DP pré-cirurgicamente ou manter os pacientes no estudo antes e depois da cirurgia, os investigadores podem recrutar outros indivíduos STN DBS apenas após a cirurgia. Para esses indivíduos, se uma ressonância magnética pré-cirúrgica não estiver disponível, os investigadores ainda poderão analisar seus dados HD-DOT adaptando um modelo de luz baseado em atlas para gerar os perfis de sensibilidade específicos do indivíduo. Embora os modelos de luz baseados em atlas possam apresentar erros devido a diferenças estruturais internas, os investigadores descobriram que eles são <5 mm.

Método de randomização e coleta de dados cegos ocorrerão enquanto os estimuladores DBS estiverem LIGADOS ou DESLIGADOS. As condições ocorrerão em uma ordem contrabalançada entre os pacientes. Os pacientes DBS e o Dr. Ushe ficarão cegos quanto à condição dos estimuladores DBS durante a coleta de dados. Um membro da equipe treinada ligará e desligará os estimuladores DBS de acordo com o esquema de contrapeso.

Riscos e benefícios HD-DOT Imaging: HD-DOT requer a colocação de optodes (fibras ópticas) na pele do couro cabeludo. Os diodos emissores de luz usados ​​para fazer as medições têm potência muito baixa. A intensidade usada para monitorar a hemodinâmica cerebral será consideravelmente menor do que a quantidade de luz que o cérebro receberia durante uma caminhada ao ar livre em um dia ensolarado e, portanto, é considerada inofensiva. Até agora, nenhum perigo foi observado. É importante ressaltar que, caso o paciente se sinta desconfortável ou surja alguma emergência, o paciente é livre para solicitar uma pausa na tampa de imagem ou que o experimento seja pausado ou interrompido. Os pacientes estarão em contato com um investigador em todos os momentos durante o estudo.

Provável: embora não haja riscos conhecidos envolvidos com imagens de infravermelho próximo, os pacientes podem sentir fadiga, desconforto musculoesquelético de curto prazo (rigidez) ou tédio por manter a cabeça parada por um longo período de tempo e realizar tarefas repetitivas.

Menos provável: a capa de imagem está firmemente presa com uma tira de queixo. Em alguns casos, a tira pode pressionar desconfortavelmente o queixo ou a touca apertada pode aquecer a cabeça do paciente. Se estas situações ocorrerem, a tampa pode ser reajustada para melhorar o conforto.

Raro: embora seja improvável que ocorra, as pontas dos optodes (fontes e detectores) podem pressionar ou raspar desconfortavelmente contra o couro cabeludo. Se o optodes se tornar doloroso, os pacientes podem notificar o investigador imediatamente e a sessão será encerrada.

Ressonância magnética: os pacientes serão submetidos a uma ressonância magnética apenas se os participantes estiverem no Grupo Piloto, Controle ou Pré-Cirúrgico. É possível que nem todos os participantes do Grupo Piloto sejam escaneados, pois o número de participantes escaneados será limitado ao número de escaneamentos necessários para testar o protocolo de imagem de ressonância magnética. Ao revisar o formulário de segurança de ressonância magnética que foi preenchido, será determinado se é seguro para os pacientes fazer o exame de ressonância magnética. A ressonância magnética usa campos magnéticos fortes e ondas de rádio fracas. A magnitude destes e a duração da exposição serão semelhantes às usadas por um radiologista no uso clínico padrão da ressonância magnética. Essas exposições são consideradas extremamente seguras e, atualmente, não existe limite para o número de exames de ressonância magnética que alguém pode fazer ao longo da vida. Claro, existe a possibilidade de que exista algum risco desconhecido.

Os pacientes podem se sentir desconfortáveis ​​dentro do scanner de ressonância magnética se não gostarem de ficar em espaços fechados ("claustrofobia"). Durante o procedimento, os pacientes poderão conversar com a equipe de ressonância magnética por meio de um sistema de alto-falantes. Os pacientes podem dizer à equipe para interromper o exame a qualquer momento. Os investigadores também fornecerão aos pacientes a chance de se acostumarem a estar em um scanner de ressonância magnética antes que a varredura seja realizada em nosso scanner de ressonância magnética simulado (prático).

O scanner de ressonância magnética produz um ruído alto de martelar, o que causou perda auditiva em um número muito pequeno de pacientes. Os pacientes receberão tampões de ouvido para reduzir esse risco.

Existe o risco de queimaduras que podem ser graves.

Se os pacientes tiverem um dispositivo como marca-passo, hardware ósseo ou dispositivo colocado no útero, pode haver riscos adicionais. Os investigadores analisarão quais dispositivos os pacientes podem ter e informarão a equipe sobre esses riscos. Em geral, esses riscos podem ser:

• aquecimento ou movimento do dispositivo
• mau funcionamento do dispositivo
• danos ao tecido que envolve o dispositivo.

SE OS PACIENTES TIVEREM QUALQUER OBJETO METÁLICO COLOCADO CIRURGICAMENTE OU UM HISTÓRICO DE ARRÍTMIA CARDÍACA, OS PACIENTES NÃO SERÃO PERMITIDOS A PARTICIPAR, POIS ESSES SÃO RISCOS CONHECIDOS. ESTAS QUESTÕES SERÃO ABORDADAS ANTES DA PRIMEIRA VISITA.

Provável: Ficar deitado no scanner de ressonância magnética por aproximadamente 90 minutos pode causar desconforto físico ao tentar ficar imóvel. Algumas pessoas sentem dores musculares e dores por estarem deitadas de costas. Isso será minimizado ao fornecer almofadas nos pontos de pressão e abaixo dos joelhos, conforme desejado.

Menos provável: nenhum Raro: nenhum

Como mencionado acima, existem certos critérios que podem impedir que os pacientes façam uma ressonância magnética como parte deste estudo. Se o paciente tiver algum objeto metálico no corpo ou histórico de arritmia cardíaca, não será permitido participar do estudo, pois são riscos conhecidos. Além disso, devido às seguintes condições, os participantes também serão excluídos do estudo por terem qualquer um dos seguintes:

• piercings na cabeça, ombro ou pescoço que não podem ser removidos;
• quaisquer tatuagens na área da cabeça, ombro ou pescoço (incluindo tatuagens cosméticas, como delineador de olhos e/ou delineador de lábios);
• dispositivos médicos como uma bomba de insulina ou um monitor contínuo de glicose que não pode ser removido por 90 minutos;
• um conjunto completo de chaves (superior e inferior).

Como muitos itens de vestuário, como roupas esportivas, contêm metal, como uma precaução extra de segurança, antes da ressonância magnética, a equipe do estudo pedirá aos pacientes que vistam um avental e calças descartáveis. Os pacientes receberão uma área privada para trocar de roupa segura para ressonância magnética e uma área privada para trocar de roupa após a ressonância magnética.

Estado de Medicação OFF: Os indivíduos em DP ficarão sem medicamentos durante a noite anterior ao dia do estudo. Isso aumentará os sintomas motores experimentados pelos participantes, mesmo na condição ON DBS.

Provável: Os riscos de interromper a medicação durante a noite incluem um aumento nos sintomas da DP, como rigidez, tremor, lentidão e/ou desequilíbrio.

Menos provável: Os pacientes podem ter dificuldade percebida com a fala, dificuldade em encontrar palavras, uma sensação geral de desconforto ou mal-estar e/ou alterações de humor.

Raro: Nenhum

Alterações nas configurações de DBS: os pacientes com DBS terão seus estimuladores DESLIGADOS ou LIGADOS. A condição ON estará nas configurações normalmente usadas para atendimento clínico. Assim, os riscos estão associados apenas à condição OFF e à comutação real das condições, mas normalmente não à condição ON. Nenhum dos efeitos colaterais comumente experimentados de DESLIGAR ou ligar/desligar são perigosos, permanentes ou requerem qualquer intervenção além de alterar as configurações do estimulador.

Provável: Na condição OFF, os pacientes podem experimentar um aumento significativo em seus sintomas motores.

Menos provável: Ao alterar as condições do estimulador, os pacientes podem experimentar sensações temporárias, movimentos, dificuldade na fala, sensação geral de desconforto ou mal-estar, cãibras musculares, visão turva, fechamento das pálpebras, dormência, formigamento ou alteração de humor.

Raro: Nenhum

Mulheres capazes de engravidar: serão solicitadas a fazer um teste de gravidez antes de iniciar este estudo. As mulheres devem usar métodos eficazes de controle de natalidade e tentar não engravidar durante a participação neste estudo. Se uma mulher engravidar, pode haver riscos desconhecidos para o feto, ou riscos para o feto que os investigadores não previram. Pode haver efeitos a longo prazo do tratamento em estudo que podem aumentar o risco de danos ao feto. Os pacientes devem informar ao médico se seu método anticoncepcional falhar durante o estudo. Se um paciente acreditar ou souber que a participante engravidou enquanto participava deste estudo de pesquisa, os pacientes serão solicitados a entrar em contato com o membro da equipe de pesquisa identificado no início deste documento o mais rápido possível.

As pacientes não podem participar deste estudo se estiverem grávidas. Se as pacientes puderem engravidar, os investigadores realizarão um teste de gravidez antes de expor as participantes à radiação relacionada à pesquisa. As pacientes devem nos informar se engravidaram nos 14 dias anteriores porque o teste de gravidez não é confiável durante esse período.

Se o paciente for um homem sexualmente ativo, é importante que a parceira não engravide durante sua participação neste estudo. Pode haver riscos desconhecidos para o feto ou riscos que os investigadores não previram. O participante e seu parceiro devem concordar em usar o controle de natalidade para participar deste estudo. Se o paciente acredita ou sabe que sua parceira engravidou durante a participação neste estudo, é solicitado que entre em contato com o membro da equipe de pesquisa identificado no início deste documento o mais rápido possível.

Quebra de confidencialidade: Um risco de participar deste estudo é que informações confidenciais sobre o paciente podem ser acidentalmente divulgadas. Os investigadores aplicarão os melhores esforços para manter as informações sobre os pacientes seguras.

Retirada antecipada de participantes Sob certas circunstâncias, o investigador ou o NIH pode decidir encerrar a participação de um paciente neste estudo de pesquisa antes do planejado. Isso pode acontecer sem motivo ou porque, no julgamento dos PIs, não seria seguro para o paciente continuar, porque sua condição piorou, porque o paciente engravidou, porque o financiamento para o estudo de pesquisa terminou ou porque o patrocinador decidiu interromper a pesquisa.

Quando e como retirar participantes Se um paciente estiver muito desconfortável em qualquer condição de DBS ou após a retirada da medicação, o paciente será retirado do estudo. Dr. Ushe ou equipe treinada estará presente durante todos os dias de estudo para supervisionar este aspecto do estudo.

Procedimentos do estudo Triagem para elegibilidade Os participantes em todos os quatro grupos serão triados usando o formulário de triagem de inclusão/exclusão para determinar a elegibilidade do estudo.

Cronograma de medições Medições cognitivas: Para fins de caracterização e triagem, os pacientes com DP serão testados pré e pós-cirurgicamente e os controles serão testados uma vez com o Montreal Cognitive Assessment (MoCA; um breve instrumento de triagem para disfunção cognitiva leve, aqueles com pontuações < 22 serão excluídos. A fim de aumentar a segurança do participante e minimizar o tempo gasto no ambiente de teste devido ao COVID 19, o telefone MoCA ou a versão virtual (ambos validados) serão administrados aos participantes potenciais que tenham o equipamento necessário para completá-lo 24-72 horas antes de sua visita de estudo. Para começar a estabelecer uma bateria de testes comum que possa ser usada em estudos futuros, os investigadores realizarão um subconjunto dos NIH Toolbox Tests que é apropriado para idades de 3 a 85 anos e, portanto, funcionará para nossa faixa etária (50 a 75) agora e em o futuro, caso os participantes sejam seguidos posteriormente. Um objetivo desta caixa de ferramentas é fornecer uma "moeda comum" para a cognição que pode ser usada para comparar estudos e monitorar a função neurológica e comportamental ao longo do tempo. Nossa decisão de adicionar tarefas do NIH Toolbox é motivada pelo desejo de estabelecer algumas semelhanças nos testes daqui para frente e identificar componentes cognitivos mais específicos do que é possível com testes neuropsicológicos clínicos multidimensionais típicos. Há experiência local significativa com o NIH Cognitive Toolbox baseado em WU que pode ser usado para facilitar nosso uso dessa ferramenta. As tarefas selecionadas são: 1) Teste de Vocabulário de Figuras; a ser completado pelo participante, mede o vocabulário receptivo (4 min). Precisão contribuirá para o domínio do QI Verbal 2) Teste de Memória de Sequência de Imagens; avalia a memória episódica e leva 7 minutos. A precisão percentual contribuirá para o domínio da memória. 3) Teste de Atenção e Controle Inibitório de Flanker; mede atenção e controle inibitório (3 min). A precisão contribuirá para o Domínio da Função Executiva. 4) Teste de classificação de cartão de alteração dimensional; mede a flexibilidade cognitiva (4 min). A precisão para tentativas de troca e não troca contribuirá para o Domínio da Função Executiva. 5) Teste de Memória de Trabalho de Ordenação de Listas; avalia a memória de trabalho e requer sequenciamento de estímulos apresentados visualmente e oralmente. A precisão contribuirá para o Domínio da Função Executiva. 6) Teste de Reconhecimento de Leitura Oral; o participante será solicitado a realizar um breve teste de leitura que fornece um QI estimado. 7) Tarefa de busca de informações; A tarefa exige que os indivíduos façam escolhas entre imagens de pilhas de moedas com base nas informações disponíveis sobre o risco. O desempenho reflete a tolerância ao risco de um indivíduo e a tendência de valorizar as informações. Esses dados serão usados ​​para garantir a similaridade do nível cognitivo geral entre grupos e subgrupos e podem ser covariáveis ​​de certas análises. Após cada bloco de varredura, os sujeitos realizarão o teste de atenção e controle inibitório de Flanker, teste de memória de trabalho de classificação de lista, teste de classificação de cartão de alteração dimensional e tarefa de busca de informações. Os efeitos do STN DBS nesses processos de controle cognitivo foram investigados e replicados por outros grupos.

Medições de humor: Os indivíduos receberão a Escala de Avaliação de Depressão Geriátrica (GDRS; um questionário que avalia os sintomas de depressão) e o Instrumento de Ansiedade de Traço de Spielberger (STAI; questionário sobre sintomas de ansiedade ao longo da vida). Os investigadores usaram essas medidas em nossos estudos anteriores de STN DBS. Os pacientes com DP preencherão esses questionários antes e depois da cirurgia; os controles preencherão os questionários na inscrição. Durante cada sessão de teste de imagem, os sujeitos realizarão as Escalas Analógicas Visuais (VAS), que avaliam a excitação auto-relatada e a valência do humor. Este teste é breve, repetível, sensível e validado. Os dados VAS serão usados ​​para determinar os efeitos da localização da estimulação na mudança geral na valência e excitação do humor, e a direção dessas mudanças. Os investigadores usaram esses métodos com sucesso em nossos estudos anteriores de PD e STN DBS.

Aquisição de imagem: imagem de MRI/fMRI: a varredura de MRI será realizada em controles e pacientes em DP pré-cirúrgicos. Essas imagens serão coletadas em um Siemens PRISMA 3T e incluem: (i) uma sequência 3D MPRAGE (T1) (TR=2500 ms, TI=1070 ms, TE=2,9 ms, FA=8°, 1,0 mm3 voxels, *6 :09-8:42 min); (ii) uma sequência ponderada em T2 (TR=3200 ms, TE=564 ms, 1,0 mm3 voxels, *4:42-6:51 min); (iii) uma fMRI sensibilizada com BOLD (TR = 1230 ms, TE = 33 ms, 2,4 mm3 voxels, 11:10 min) para tarefa e rs-fcMRI, e (iv) um mapa de campo de eco de spin assimétrico (ASE) (TR =6470 ms, TE=60 ms, 2,4 mm3 voxels, 0:26 min), (v) e se o tempo permitir, dois conjuntos de 99 direções DWI em b1500 e b3000 (TR=3500 ms, TE=83 ms, 2,0 voxels mm3, 6:14 min), pois identificará melhor a anatomia subcortical do paciente, o que é útil na localização de contato. Para varreduras T1 e T2, navegadores volumétricos de imagens ecoplanares 3D curtas são incorporados em uma sequência 3D longa e os volumes de imagem resultantes são registrados para fornecer uma estimativa da localização do sujeito no scanner a um custo inferior a 500 ms, ~ 1% de alteração no contraste e aproximadamente 3% de alteração na intensidade. Os tempos mínimo e máximo de aquisição são fornecidos; os tempos reais dependem da quantidade de correção de movimento necessária.

Imagem HD-DOT: Nossa instrumentação HD-DOT fornece uma infraestrutura flexível para expansão do campo de visão para direcionar diretamente áreas adicionais dentro e ao redor do córtex motor que devem ser moduladas por STN DBS. Os investigadores recentemente expandiram dois de nossos três grandes sistemas FOV HD-DOT para 128 fontes e 128 detectores. Os investigadores irão mover este projeto DBS para um desses sistemas 128x128. Para localizar a tampa na cabeça, os investigadores medirão a distância entre os pontos de referência na matriz optode e a cabeça usando uma abordagem fotométrica automatizada. Referências anatômicas baseadas no sistema internacional 10/20 (incluindo nasion, inion, pontos pré-auriculares e Cz) serão usadas para fiduciais. Para garantir o acoplamento optodo adequado na tampa, um display apresenta leituras em tempo real do nível médio de luz em cada optodo e nível de ruído de cada par de fonte e detector. Se qualquer uma das métricas for ruim (um optode com nível de luz <1% dos valores médios ou níveis de ruído >7,5% de corte), o ajuste individual direcionado das fibras é usado para melhorar a fidelidade dos dados. As medições são adquiridas a uma profundidade de 2 cm do couro cabeludo (>1 cm no córtex) com um perfil de sensibilidade suave. Para gerar um modelo preciso de propagação de luz na cabeça de um sujeito, a forma e a estrutura interna da cabeça e o posicionamento de fontes e detectores devem ser estimados. A sensibilidade do HD-DOT para um determinado sujeito é modelada usando a anatomia da cabeça obtida da ressonância magnética do sujeito. O T1 e o T2 são usados ​​para segmentar a cabeça em cinco regiões de tecido putativas, cada uma com propriedades ópticas únicas: couro cabeludo (e tecidos moles), crânio, líquido cefalorraquidiano (LCR), substância cinzenta e substância branca. O FreeSurfer é usado para realizar uma segmentação inicial que é então refinada e expandida para incluir o couro cabeludo e o crânio com programas personalizados internos. As malhas tetraédricas de alta densidade (distância entrenó média de 1,5 mm) são geradas a partir do volume segmentado usando o NIRVIEW. As posições da fonte e do detector para a modelagem de elementos finitos (FEM) são colocadas na cabeça seguindo as abordagens de relaxamento da mola. Uma solução de elementos finitos para a aproximação de difusão para a equação de transporte radiativo dentro do espaço anatômico do sujeito é gerada usando a caixa de ferramentas NIRFAST. Essa solução produz uma matriz de sensibilidade que relaciona uma mudança no nível de luz medido na superfície com uma mudança local na absorção nos nós ao longo do volume. A matriz de sensibilidade é então reamostrada e interpolada para um espaço voxel isotrópico de dois mm, e então invertida com regularização espacialmente dependente. Para mitigar erros na posição relativa da colocação do boné, os investigadores usarão as respostas evocadas da tarefa do filme como localizadores funcionais para otimizar o registro do boné na cabeça.

Tarefas: (fMRI e HD-DOT) Estimulação visual: estímulos quadriculados cintilantes com grades radiais, reversíveis (10 Hz), logarítmicas em preto e branco (reversão de 10 Hz) em um fundo 50% cinza. Uma corrida consistirá em 10 blocos, com duração de 8 min. Estimulação auditiva: um paradigma de linguagem para ativar o córtex auditivo. As palavras (nomes curtos e simples) serão apresentadas em corridas compostas por 6 blocos com duração de 4 minutos. Filme: Todos os assuntos serão fotografados durante a exibição de um clipe de filme de 10 minutos. O processamento visual e auditivo de baixo nível será usado para mapear o córtex auditivo e visual, enquanto o processamento de alto nível da fala e do corpo será mapeado usando recursos mais específicos. Isso fornecerá localização funcional adicional dentro de cada assunto. Os filmes comerciais oferecem uma estratégia envolvente para mapear as funções cerebrais, pois são fáceis de cumprir, reduzem o movimento, permitem o mapeamento de várias funções cerebrais em paralelo e foram validados em relação a estímulos padronizados e paradigmas de descanso usados ​​em fMRI. Estado de repouso: serão adquiridas 3 corridas de 10 min com os olhos abertos, fixos em uma cruz no centro da tela em repouso.

Segurança e eventos adversos e monitoramento de segurança e conformidade Os PIs e co-investigadores monitorarão o estudo quanto à adesão ao protocolo, coleta de dados e eventos adversos. As revisões de monitoramento de dados e segurança serão realizadas semestralmente. Além disso, o monitoramento de dados e pesquisas será realizado anualmente com o Conselho de Revisão Institucional local.

Nosso plano inclui, mas não está limitado aos seguintes recursos:

1. Revisão de eventos adversos: Todo o pessoal que estará em contato com os participantes e/ou dados está preparado para identificar eventos adversos e foi instruído a relatar sua ocorrência imediatamente ao(s) investigador(es) principal(is).
2. Notificação de eventos adversos graves: No caso improvável de um evento adverso grave, os investigadores principais, em colaboração com qualquer pessoal relevante, tomarão as medidas apropriadas para relatar o evento ao Human Research Protection Office, conforme especificado pelo Centro Médico da Universidade de Washington HRPO.
3. Critérios para interromper o estudo: Não são previstas circunstâncias que justifiquem a interrupção do estudo. No entanto, caso surja alguma circunstância que comprometa a segurança dos participantes, ela será comunicada aos pesquisadores principais que suspenderão a pesquisa até que as devidas salvaguardas permitam a continuação do estudo.
4. Pessoa(s) qualificada(s) para acompanhamento do estudo: O investigador principal e os colaboradores têm experiência nesta área de investigação e estão qualificados para acompanhar o estudo.

Definições de Eventos Adversos O protocolo seguirá as diretrizes estabelecidas pelo IRB de eventos adversos.

Procedimentos de coleta de dados para eventos adversos Os procedimentos de coleta de dados para eventos adversos seguirão as diretrizes IRB estabelecidas.

Procedimentos de relatórios Os procedimentos de relatórios seguirão as diretrizes estabelecidas do IRB.

Período de notificação de eventos adversos Os procedimentos de notificação seguirão as diretrizes IRB estabelecidas.

Notificação de Eventos Adversos Pós-estudo Os eventos adversos pós-estudo seguirão as diretrizes IRB estabelecidas.

Análises: Os dados clínicos, comportamentais e de imagem derivados serão verificados pelo controle de qualidade e inseridos duas vezes em um banco de dados REDCap seguro. Os investigadores explorarão o sexo como um mediador das diferenças de grupo e dos efeitos induzidos pelo DBS, embora esses efeitos não sejam hipóteses específicas. Todos os testes estatísticos serão bilaterais com nível de significância de 0,05 e executados com SAS 9.4 (SAS, Cary, NC) e R. Atenção especial será dada para garantir que os dados satisfaçam as suposições exigidas de uma estratégia analítica específica. Quando as suposições exigidas são violadas, os investigadores explorarão o uso de transformações de dados e, potencialmente, realizarão análises semiparamétricas ou não paramétricas. As análises planejadas para cada objetivo são as seguintes. Coletivamente, essas análises definirão a modulação induzida por STN DBS de redes funcionais corticais e sua relação com as mudanças de comportamento induzidas por STN DBS.

Métodos Estatísticos Análise Estatística 3D (3D Stat): O 3D Stat, desenvolvido por membros de nossa equipe, será utilizado para testar hipóteses sobre a relação entre localização de contato (derivado de ovid) e RSNs. Para cada medida dependente (por exemplo, mudança na força correlacional RSN, sintomas motores, função cognitiva), serão gerados 4 mapas estatísticos: 1) Uma imagem N, que mostra o número de contatos estimulados que contribuíram com dados para cada voxel do mapa , ou seja, dentro de 1,3 mm. Voxels com N < 6 não serão incluídos em outras etapas de mapeamento. 2) Uma imagem de média ponderada, contendo a média ponderada da medida dependente entre os sujeitos, com contatos mais próximos ponderados mais alto. 3) Uma imagem t representando valores t ponderados derivados de testes t de amostra única comparando a medida dependente em cada voxel com zero. 4) Uma imagem p contendo valores p para o teste t em cada voxel (veja a Fig. 16 para um exemplo). Dado o número de voxels testados dessa maneira, é necessária a correção de comparação múltipla para erro tipo 1 e viés de amostra. Para testar se a localização anatômica de cada contato DBS contribuiu significativamente para a variável dependente, os investigadores usam um teste de permutação. Para cada medida, será gerada uma pontuação resumida que reflete a extensão e a amplitude dos voxels significativos na imagem-p. Esta pontuação resumida será comparada com 1.000 pontuações resumidas geradas de forma semelhante, mas de pares escolhidos aleatoriamente dos locais de contato ativo e variável dependente. Os investigadores irão considerar um valor-p ≤ 0,05 (ou seja, uma pontuação resumida que o colocaria entre as 50 primeiras das 1000 permutações de dados aleatórios) para indicar que a localização do DBS contribuiu significativamente para a variável dependente.

. Procedimentos de revelação A equipe de coleta de dados do HD-DOT e o paciente estarão cegos para a condição DBS durante a coleta de dados para o grupo pós-cirúrgico. Depois que a análise de dados brutos for concluída, a equipe envolvida na análise será revelada à condição DBS para cada assunto, para que a equipe possa realizar o próximo nível de análises.

Confidencialidade e segurança A confidencialidade será mantida de acordo com as leis estaduais e federais aplicáveis. Os dados do titular serão codificados numericamente para proteger a identidade individual. Nenhum identificador será usado em apresentações ou publicações. Todos os dados serão armazenados em armários trancados ou em computadores dentro de uma rede privada e segura protegida por um firewall PIX com acesso remoto permitido apenas por meio de conexões de rede privada virtual, conforme as diretrizes da HIPAA. Os pacientes serão informados de todos os riscos antes da participação. Os participantes serão informados de que existe a opção de interromper a participação a qualquer momento, que existe a alternativa de não participar do estudo e que isso não afetará o atendimento médico dos pacientes. O seguro não será cobrado. Todo o pessoal-chave envolvido no projeto ou condução de pesquisas envolvendo seres humanos receberá a educação necessária sobre a proteção de participantes de pesquisas em seres humanos e as diretrizes da HIPAA antes do financiamento deste projeto. O consentimento será obtido em um ambiente privado na sala onde o experimento será realizado.

Fonte de Financiamento e Conflitos de Interesse Institutos Nacionais de Saúde (NIH)

As publicações do plano de publicação serão preparadas assim que a coleta de dados e as análises forem concluídas, provavelmente no outono de 2024.