Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem řízená adaptivní designová zkouška intratekálně podávaných autologních mezenchymálních kmenových buněk v multisystémové atrofii

Mnohočetná systémová atrofie (MSA) je vzácné, rychle progresivní a vždy fatální neurodegenerativní onemocnění, pro které neexistuje léčba modifikující onemocnění. Nedávné poznatky o patofyziologických mechanismech naznačují klíčovou roli deprivace neurotrofických faktorů, u kterých bylo prokázáno, že jsou vylučovány mezenchymálními kmenovými buňkami (MSC). V nedávné studii fáze I/II byly autologní MSC odvozené z tukové tkáně podávány intratekálně pacientům s časnou MSA s využitím návrhu s eskalací dávky. Při dávce 50 milionů MSC byly injekce obecně dobře tolerovány, ale bylo pozorováno ztluštění kořenů nervu cauda equina, které bylo buď asymptomatické, nebo bylo spojeno s bolestí dolní části zad. Rychlost progrese onemocnění hodnocená pomocí Unified MSA Rating Scale (UMSARS) byla výrazně pomalejší ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou. Ještě příznivější profil vedlejších účinků a prakticky nedostatečná progrese onemocnění byl pozorován u doplňkové kohorty, která dostávala 25 milionů MSC na injekci. Lehký řetězec neurofilamentů, index centrální axonální degenerace, se snížil u všech pacientů, kteří dostávali tuto dávku. Podávání MSC vedlo k výraznému, na dávce závislému zvýšení neurotrofických faktorů v CSF. 2leté přežití bylo signifikantně vyšší než pozorované v přirozených kohortách.

Na základě těchto zjištění nyní provádíme dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, adaptivní studii fáze II s intratekálními autologními MSC odvozenými z tukové tkáně u MSA s cílem stanovit optimální frekvenci léčby a současně odvodit placebem kontrolované údaje o účinnosti a bezpečnosti v příprava na multicentrickou studii fáze III. Bude zapsáno až 76 dospělých subjektů s MSA. Abychom zajistili homogenní populaci pacientů se srovnatelnou mírou progrese onemocnění, omezíme studii na časné případy, ale stále budeme splňovat nejpřísnější diagnostická konsensuální kritéria. Účastníci podstoupí biopsii podkožního tuku k získání autologních MSC, které se kultivují, expandují a připravují k dodání v Mayo's Cell Therapeutics Lab. V první fázi budou subjekty randomizovány 1:1:1 tak, aby dostali 25 milionů MSC ve dvou různých injekčních intervalech (každých 6 měsíců nebo každé 3 měsíce) jako dvě aktivní ramena nebo Ringerův roztok s laktátem jako placebo. Zastavení náboru poté, co byla zapsána polovina subjektů, umožní prozatímní analýzu marnosti a účinnosti pro výběr „vítěze“ aktivní léčby za předpokladu, že nejsou splněna kritéria marnosti. Studie poté znovu zahájí nábor druhé poloviny subjektů pomocí randomizace 2:1 („vítěz“ aktivní: placebo). Pacienti podstupují klinická hodnocení na začátku, 3, 6, 9 a 12 měsíců, aby se odvodil primární cílový bod, rychlost progrese onemocnění hodnocená pomocí UMSARS total a regresního modelu se smíšenými účinky. MRI hlavy a bederní páteře bude dokončeno na začátku a po 12 měsících pro rozšíření údajů o bezpečnosti a pro posouzení míry atrofie vybraných oblastí mozku pomocí morfometrických měření jako zástupných markerů progrese onemocnění. Míšní mok před a po podání, stejně jako média s produktem kmenových buněk budou odebrány za účelem dalšího zkoumání biologických vlastností a účinků MSC a prozkoumání vybraných markerů míšního moku jako biomarkerů progrese onemocnění.