Randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo adaptacyjna próba projektowa autologicznych mezenchymalnych komórek macierzystych podawanych dooponowo w atrofii wieloukładowej

Atrofia wieloukładowa (MSA) jest rzadką, szybko postępującą i niezmiennie śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną, dla której nie ma leczenia modyfikującego przebieg choroby. Niedawny wgląd w mechanizmy patofizjologiczne sugeruje kluczową rolę pozbawienia czynników neurotroficznych, które, jak wykazano, są wydzielane przez mezenchymalne komórki macierzyste (MSC). W niedawnym badaniu fazy I/II autologiczne MSC pochodzące z tkanki tłuszczowej podawano dooponowo pacjentom z wczesnym MSA z wykorzystaniem schematu zwiększania dawki. Przy dawce 50 milionów MSC wstrzyknięcia były ogólnie dobrze tolerowane, ale obserwowano pogrubienie korzeni nerwowych ogona końskiego, które było albo bezobjawowe, albo związane z bólem krzyża. Tempo progresji choroby oceniane za pomocą Unified MSA Rating Scale (UMSARS) było znacznie wolniejsze w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną. Jeszcze korzystniejszy profil skutków ubocznych i praktycznie brak progresji choroby zaobserwowano w dodatkowej kohorcie otrzymującej 25 milionów MSC na wstrzyknięcie. Łańcuch lekki neurofilamentu, wskaźnik centralnej degeneracji aksonów, zmniejszył się u wszystkich pacjentów otrzymujących tę dawkę. Podawanie MSC skutkowało wyraźnym, zależnym od dawki wzrostem czynników neurotroficznych w płynie mózgowo-rdzeniowym. 2-letnie przeżycie było znacznie wyższe niż obserwowane w kohortach historii naturalnej.

W oparciu o te ustalenia prowadzimy teraz podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo, adaptacyjną próbę fazy II dotyczącą dooponowych autologicznych MSC pochodzących z tkanki tłuszczowej w MSA w celu ustalenia optymalnej częstotliwości leczenia i jednoczesnego uzyskania kontrolowanych placebo danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w przygotowanie do wieloośrodkowego badania III fazy. Zarejestrowanych zostanie do 76 dorosłych pacjentów z MSA. Aby zapewnić jednorodną populację pacjentów z porównywalnymi wskaźnikami progresji choroby, ograniczymy badanie do wczesnych przypadków, ale nadal spełniając najsurowsze diagnostyczne kryteria konsensusu. Uczestnicy zostaną poddani podskórnej biopsji tłuszczu w celu uzyskania autologicznych MSC, które będą hodowane, namnażane i przygotowywane do dostarczenia w laboratorium Mayo's Cell Therapeutics Lab. W pierwszej fazie uczestnicy zostaną zrandomizowani w stosunku 1:1:1 i otrzymają 25 milionów MSC w dwóch różnych odstępach czasu (co 6 miesięcy lub co 3 miesiące) jako dwie grupy aktywne lub płyn Ringera z mleczanem jako grupa placebo. Wstrzymanie rekrutacji po przyjęciu połowy pacjentów pozwoli na tymczasową analizę daremności i skuteczności w celu wybrania „zwycięskiego” aktywnego leczenia, przy założeniu, że kryteria daremności nie zostaną spełnione. Następnie do badania zostanie wznowiona rekrutacja drugiej połowy pacjentów z wykorzystaniem randomizacji 2:1 („zwycięzca aktywny”: placebo). Pacjenci poddawani są ocenie klinicznej na początku badania, po 3, 6, 9 i 12 miesiącach w celu wyznaczenia pierwszorzędowego punktu końcowego, szybkości progresji choroby ocenianej za pomocą UMSARS total i modelu regresji efektów mieszanych. Badanie MRI głowy i kręgosłupa lędźwiowego zostanie wykonane na początku badania i po 12 miesiącach w celu poszerzenia danych dotyczących bezpieczeństwa i oceny tempa atrofii wybranych obszarów mózgu przy użyciu pomiarów morfometrycznych jako zastępczych markerów postępu choroby. Płyn rdzeniowy przed i po podaniu, a także pożywki z komórek macierzystych zostaną zebrane w celu dalszego zbadania właściwości biologicznych i skutków MSC oraz zbadania wybranych markerów płynu rdzeniowego jako biomarkerów postępu choroby.